Patiënten wisten niet dat ze proefkonijnen waren

Medisch onderzoek Artsen in het Erasmus MC in Rotterdam onderzochten de werking en de veiligheid van een nieuw operatie-instrument voor boezemfibrillatie, zonder dat de patiënten dit wisten.

Illustratie Rik van Schagen

Hans Westerweel prepareert klei in zijn atelier in het Zeeuwse Tholen als zijn hart tekeer gaat, voor het eerst. Een hartritmestoornis, ziet de arts op de spoedeisende hulp. Specifieker: boezemfibrillatie. Zijn hart zal nog wel vaker prikkels krijgen die de boel in de war sturen, waarschuwt de arts. Niets om zich druk over te maken. Met medicijnen komt hij een eind.

De kunstenaar is dan 54 jaar, geeft Nederlands op een ROC en maakt met zijn vriendin lange reizen naar afgelegen gebieden in Noorwegen. Hij wil af van de prikkels, de angst voor een beroerte en van die ellendige moeheid. Hij wordt doorgestuurd naar hoogleraar Luc Jordaens in het Rotterdamse Erasmus MC, die kan hem verder helpen. Drie keer spreekt hij hem.

Op 27 februari 2007 wordt hij geopereerd. Een ingreep waarvan geen complicaties bekend zijn, had de hoogleraar hem in een gesprek op zijn kamer verzekerd. Ook de zaalarts stelt hem gerust. Een paar druppels bloed, hooguit. Twee nachten en dan kan hij naar huis. Het loopt anders. Het operatieverslag is beangstigend. Zijn longader scheurt. De bloeding blijft „persisteren”. Er komt „chirurgische assistentie”. De patiënt wordt verplaatst naar „het operatiekwartier”. De situatie is levensbedreigend. Bij binnenkomst op de OK is er nog „wel sprake van een ritme maar zonder output”. Er wordt „uitwendig” gemasseerd. „Met spoed” wordt het hartzakje geopend. „Er komt onder hoge druk een forse hoeveelheid helder rood bloed vrij.” Er blijkt „een grote perforatie in de linker bovenste” longader. Na uren wordt het borstbeen „met een zevental staaldraden” gesloten.

Westerweel komt bij, na twee dagen op de intensive care. Cardioloog Yves van Belle, die aan de ingreep begon, vertelt hem wat mis ging. „Hij zei dat mijn longader scheurde na het inbrengen van de cryoballon.”

Ballon? Het is voor het eerst dat Westerweel iets hoort over een ballon. De opmerking blijft hem bezighouden in de maanden dat hij thuis herstelt. Hij zoekt op internet, belt wat rond. En dan komt zijn vriendin op een dag in de supermarkt een vriend tegen aan wie ze vertelt wat haar Hans overkwam. Dat is ook wat, zegt die vriend. Een akkerbouwer in een dorp verderop maakte ook iets mee met een ballon.

Europeanen als proefkonijn

Bedrijven bedenken graag medische hulpmiddelen om patiënten beter te maken – een nieuw soort pacemaker, of lens, of dus een cryoballon. Ze brengen die nieuwe hulpmiddelen het eerst in Europa uit. Want daar hoeven ze alleen aan te tonen dat het werkt, terwijl ze in de Verenigde Staten met jarenlange klinische proeven moeten bewijzen dat het ook veilig is, in patiënten. Er verscheen laatst een artikel over in het medisch tijdschrift The BMJ. Van de 309 implanteerbare medische hulpmiddelen die tussen 2005 en 2010 op de markt kwamen, ging in de Europese Unie met 27 procent iets mis en in de Verenigde Staten met maar 14 procent.

Zo werkt de cryoballon. Tekst gaat verder na de animatie.

Europeanen lijken proefkonijn te zijn voor de Amerikaanse markt. Zelf weten ze dat niet. Artsen hoeven een patiënt niet te vertellen dat die de eerste is in wie ze een nieuw soort heup implanteren. Alleen als de ingreep deel is van een studie naar die heup, moeten ze die patiënt wél informeren. Ook dat gebeurt niet altijd.

Tussen augustus 2005 en augustus 2007 onderzochten artsen in het Rotterdamse Erasmus MC de veiligheid en werking van de cryoballon zonder dat hun patiënten dat wisten. „We are now publishing the first human data in this field”, schrijven de artsen trots in een eerste publicatie.

De in totaal 141 patiënten blijken deel uit te maken van een belangrijk medisch-wetenschappelijk onderzoek. Daarvoor had een medisch-ethische commissie toestemming moeten geven, zeggen deskundigen. De patiënten hadden dan schriftelijk moeten verklaren dat ze wisten waar ze aan begonnen – dat heet een informed consent.

Uit onderzoek van NRC blijkt dat ze niet wisten dat ze met een nieuwe en dus mogelijk risicovollere methode zouden worden behandeld en ook niet dat ze deel uitmaakten van een studie. Laat staan dat ze ervoor tekenden. Ernstige en soms onvoorziene incidenten werden niet gemeld bij de inspectie. Nog altijd meent het ziekenhuis dat de patiënten helemaal niet hadden hóeven weten dat ze deel uitmaakten van de studie.

Bevroren katheterpunt

Dát de patiënten geopereerd moesten worden was niet verwonderlijk. Hun hartboezems trokken snel en onregelmatig samen. Boezemfibrillatie is een ouderdomsziekte. Een op de vijf mensen van boven de zeventig heeft het. Medicijnen onderdrukken de symptomen even, maar de ziekte verergert. Dan kan het goed zijn de longaders te isoleren, bij patiënten die dat aankunnen. Een katheter gaat via de liesader naar het hart, waar die zich door de rechter- in de linkerboezem boort. Punt voor punt brandt de katheter de longaders rondom, tot er cirkels van wondweefsel ontstaan. Die littekens moeten de ongewenste prikkels naar het hart stoppen. Zo gaat het al sinds de jaren negentig.

Canadese ingenieurs bedachten begin deze eeuw dat de stoornis behalve met vuur ook met vorst kon worden bestreden – sneller, minder schadelijk. Ze richtten er een bedrijf voor op dat ze Cryocath noemden. Van de bevroren katheterpunt was het nog maar een kleine denkstap naar een ballon aan het katheteruiteinde, die pas in de linkerboezem zou worden opgeblazen en bevroren. Niks punt voor punt. Met één beweging maakt een bevroren ballon rondom een cirkel van wondweefsel.

De ballon kreeg een naam, Arctic Front. Hij werd getest op varkens en bleek technisch in orde. In Praag werden er 20 patiënten mee geopereerd. Dat was voldoende voor een Europees keurmerk op 14 juli 2005. In Canada en de Verenigde Staten zal het dan nog vijf jaar duren voor de ballon de markt op mag.

Als je iets wilt publiceren, dan moet je ook een voldoende grote populatie hebben.

Zodra de ballon het keurmerk heeft, gooit het Erasmus MC voor alle patiënten met een bepaalde vorm van de stoornis, de bestaande behandeling met de katheter en de hitte overboord. De artsen hebben dan nog geen ervaring met de ballon. Ze weten niet of de techniek veilig en effectief is in patiënten op lange termijn en ook niet of hij beter of slechter is dan die met hitte. Toch worden vanaf dan al deze patiënten alleen nog maar met de ballon geopereerd. Volgens cardioloog Van Belle gebeurde dit om genoeg patiënten in de studie op te kunnen nemen: „Dat was een van de redenen. Als je iets wilt publiceren, dan moet je ook een voldoende grote populatie hebben.” De onderzoekers streefden naar 150 patiënten, het werden er 141.

Onderzoeken als die in Rotterdam zijn hard nodig om een nieuw medisch hulpmiddel tot een succes te maken, legt Jan Keltjens uit. De Limburger was van 2007 tot 2009 bestuursvoorzitter van het beursgenoteerde Cryocath. „Studies om een keurmerk te krijgen, zijn toch beperkt. Je wilt laten zien dat de resultaten kloppen in langer lopende onderzoeken.” De Rotterdamse studie was van groot belang, zegt hij. Het was een van de eerste grote studies naar de ballon. „Erasmus MC was een groot centrum en kon daardoor snel vrij veel patiënten in een database opnemen.”

Het onderzoek is begonnen.

Begin met de opinion leaders

Luc Jordaens is een uitstekende onderzoeksleider. Een hoogleraar met aanzien, vol enthousiasme over nieuwe technieken en bekend om zijn goede handen, zoals dat heet. Iemand die een nieuw product tot een succes kan maken en dat succes met gezag kan presenteren aan vakgenoten, op congressen en in tijdschriften. Keltjens: „Mijn idee was altijd: begin met de opinion leaders. Overtuig hen van de kracht van een medisch hulpmiddel. Het zijn de beste verkopers, de beste advocaten voor je technologie.” Juist voor die eerste belangrijke onderzoeken naar de ballon wil het bedrijf „geen artsen die erop uit zijn aan te tonen dat iets niet werkt”. Jordaens zit in de wetenschappelijke adviesraad van Cryocath en woont vergaderingen bij.

Het is nog spannend wie als eerste kan publiceren. In drie Duitse centra is eenzelfde onderzoek gaande. Jordaens neemt de jonge cardioloog Van Belle aan die ook nog nooit met de ballon heeft gewerkt en erop zal promoveren. Die hoopt met het onderzoek de basis te leggen voor een wetenschappelijke carrière. Van Belle: „Je wilt iets schrijven waar veel aan gerefereerd wordt. Dus als je als eerste een publicatie hebt, dan gaan alle artikelen die er op volgen daarnaar verwijzen.”

De studie wordt niet voorgelegd aan de medisch-ethische commissie van het ziekenhuis. Jordaens pakt het anders aan. Hij spreekt naar eigen zeggen een half uur met de slokdarmchirurg die voorzitter is van de commissie, op diens werkkamer. Die zou hebben gezegd dat het niet nodig was om toestemming te vragen en dus heeft hij het niet gedaan. En dus tekenden patiënten ook geen informed consent. Maar waarom schrijft Van Belle in zijn proefschrift dat alle patiënten dit wél tekenden? „Ik was van mening dat al die mensen getekend hadden”, zegt Van Belle nu. Hij heeft het niet gecontroleerd. Jordaens regelde dat, dacht hij. Maar die zegt dat hij dacht dat zijn promovendus dat deed.

Op een zaterdagochtend zit Jordaens met naast zich een laptop en een tas vol documenten in de lobby van het Sheraton hotel in Brussel, tegenover de privékliniek waar hij nu werkt. Hij zegt dat hij zich niet alles even goed herinnert. Het is alweer lang geleden allemaal. De vraag was of hij zijn patiënten dan in ieder geval heeft vertéld dat ze in een studie naar de veiligheid en werking van een nieuw medisch hulpmiddel zaten. Dan buigt hij zich naar voren. „Als ik een verstandig iemand had, dan ging ik het zeker vertellen”, zegt hij. „Maar als ik gewoon iemand had die zei ‘U bent de dokter. U doet het maar’, dan hoef je het niet allemaal te vertellen.” Maar hoeveel patiënten vroegen dan uit zichzelf of ze toevallig deel uitmaakten van een medisch-wetenschappelijk onderzoek? „Zeer weinigen”, erkent hij. „Zéér weinigen.”

Poef. Weer een ballon kapot

Al op jonge leeftijd nam Piet van der Slikke (67) het akkerbouwbedrijf van zijn ouders in het Zeeuwse Poortvliet over. Tachtig hectare velden met knolselderij, ui, winterpeen, suikerbieten en spruiten. Hij verkocht de gewassen aan de veiling. Bijna nooit was hij ziek. Een keer had hij een liesbreuk en hij is eens aan een spruitarm geopereerd. Steeds weer diezelfde beweging bij het plukken van de spruiten, tot zijn pees doorsleet. En toen speelde zijn hart op. Ook hij werd doorverwezen naar Jordaens in Rotterdam, in de zomer van 2005, vertelt hij aan de keukentafel. Zijn vrouw zit naast hem.

Hij zou met een katheter worden gebrand en kwam op de wachtlijst van een half jaar. Maar in september belde Jordaens hem thuis op.

„Hij zei: ik heb iets nieuws. Het resultaat is beter en het is veel veiliger. Met branden kunnen complicaties optreden. Dat heb je absolúút niet met bevriezen. Hij zei: je bent de ideale patiënt, je bent nog jong.”

Twee keer werd de operatie afgezegd. De machine was kapot. De ochtend na Tweede Paasdag 2006 was hij aan de beurt.

Met zijn duim en vingers op elkaar geperst en dan gespreid, beeldt de akkerbouwer uit hoe hij de ballon bij zijn hart voelde knappen. Keer op keer op keer. Poef. Lag hij daar vanaf half acht op de operatietafel, volledig bij bewustzijn. De hoogleraar, nog een arts en een technicus van Cryocath aan zijn zij. Eerst ging de katheter dwars door zijn hart per ongeluk ook zijn luchtpijp in. „Jordaens moet nú terugkomen”, hoorde hij. Paniek. „Gevloek en getier.” Rond 12 uur stelde de hoogleraar hem gerust. „Hij zei: alles is weer onder controle. Wat denk je ervan? Ik zei: ik lig hier nu toch. U bent de professor.” Toen voelde hij zich nog goed.

Met iedere ballon kwam meer pijn. De katheter van zijn lies naar zijn hart en poef, weer een ballon kapot. Een bak water om de ballon voor te warmen. Poef. De artsen „vloekten de klinkers uit de straat”. (Jordaens nu: „Die dingen moeten gewoon werken.”) Dan maar een ander formaat ballon. Poef. Doe er maar twee over elkaar, probeer dat eens. Poef. Een nijptang, waar is de nijptang? Iemand was op de katheter gaan staan. In zijn herinnering knapten vijftien, misschien wel twintig ballonnen bij zijn hart. Poef. Poef. Tegen de avond dacht hij dat de dood hem zou verlossen.

Ook hij belandde op de intensive care. Nog dagen gaf hij bloed op, een half kommetje per dag. Bij elke ademhaling ‘pruttelde’ het van binnen. Zijn borstkas was zwart van de bloeduitstortingen. De eerste twee maanden kon hij alleen zittend slapen. De artsen wuifden zijn klachten weg. Misschien had hij last van het weer, zei er een. Dat maakte hem boos, voor het eerst. Hij slaapt slecht en heeft er „heel wat jaren” een trauma aan over gehouden, zegt zijn vrouw. Hij kijkt haar aan. „Tja”, zegt hij.

In de twee Rotterdamse publicaties die over de studie verschenen en in het proefschrift van Van Belle is de operatie van Van der Slikke koeltjes geboekt als ‘equipment failure’. De artsen leerden die dag dat ze voortaan een extra vriesmachine paraat moesten hebben en dat gebeurde daarna ook. Wist de akkerbouwer dat hij deel uitmaakte van een medisch-wetenschappelijk onderzoek? Nee, zeggen hij en zijn vrouw resoluut. Is hem iets verteld over een ballon? „Nee. Niets.” Over mogelijke complicaties? Nee. De nieuwe methode zou juist beter zijn. Veiliger.

Miljoenenovername

Het is niet bekend hoe het de 139 andere patiënten verging. De publicatie in 2008 in het tijdschrift Europace maakt melding van zo’n dertien complicaties; Van der Slikke zit daar niet bij. In een commentaar bij de publicatie bestempelt de internationaal gezaghebbende Franse cardioloog Pierre Jaïs deze complicaties als „belangrijk” met „ernstige complicaties bij 8,6 procent van de patiënten”.

„Na een honderdtal procedures, dan loopt dat vlot.”

De ballon werd op basis van de ervaringen in onder meer Rotterdam verbeterd. Cryocath paste de productinformatie over de ballon aan na de gescheurde longader van Hans Westerweel. Het veranderde later ook de vorm, de ballon werd zachter, de kou werd beter in de ballon verspreid. De artsen werden vaardiger. Wanneer had de jonge promovendus de techniek in de vingers? Van Belle: „Na een twintigtal procedures merk je dat de procedures vlotter beginnen te lopen en je ziet dat je dingen gedaan krijgt zonder problemen.” Wanneer had hij het gevoel dat hij het echt goed kon? „Na een honderdtal procedures, dan loopt dat vlot.”

In de zomer van 2008 publiceren de Duitsers als eerste een groot onderzoek. Ze schrijven dat de stoornis bij zeven à acht op de tien patiënten is verdwenen. De Rotterdammers publiceren pas dat najaar. Hun resultaten zijn ook wat minder goed, zo’n zes op de tien patiënten is klachtenvrij. Bovendien wordt hun publicatie vergezeld van dat kritische commentaar van de Franse cardioloog. „Dat is toen bij Cryocath niet fijn onthaald”, herinnert Van Belle zich. Híj wordt niet door hen uitgenodigd om over de resultaten te praten. De Duitsers wel. „Op grote congressen werd mijn onderzoek wel aangehaald, maar de Duitsers stonden op het podium echt te praten over de ballon.” Heeft Cryocath ooit geprobeerd de resultaten te beïnvloeden? „Nee. Ze zeiden: je publiceert wat je vindt, maar het is jammer dat het maar zo weinig is.”

Er staat in die tijd veel voor het bedrijf op het spel. Het groeit hard. De hoogleraren van het eerste uur, zoals Jordaens, trainen inmiddels andere door het bedrijf geselecteerde artsen. Toenmalig bestuursvoorzitter Keltjens: „Langzaam bouwden we een salesforce op.” Maar de aanloopverliezen zijn te groot. En dan staat op een dag het Amerikaanse Medtronic voor de deur. Het is wereldwijd de grootste fabrikant van medische hulpmiddelen. Op 25 september 2008 maakt Medtronic bekend dat het Cryocath, met een omzet van 38 miljoen Amerikaanse dollar, voor 380 miljoen dollar koopt.

Keltjens: „Ik herinner me nog het verlossende telefoontje. Ik was op de kamer van Luc Jordaens in het Erasmus MC en zag dat Medtronic belde. Ik stapte uit zijn kamer naar buiten, de brandtrap op naar het dak. En daar hoorde ik: we gaan het doen.” Zijn bedrijf is dan net opgeschoond, de ballon is „dichtbij markttoegang in Amerika” en de Rotterdamse publicatie is zojuist geaccepteerd door een belangrijk tijdschrift. Keltjens nu: „Als uit die studie was gekomen dat de ballon niet goed werkte, was de overname niet doorgegaan.”

Dankzij de 141 patiënten in Rotterdam kwamen er dus twee wetenschappelijke publicaties en een proefschrift, een beter en veiliger en dus winstgevender product én een internationale miljoenenovername. Vindt Jordaens achteraf niet dat hij hen beter had moeten informeren? Jawel, zegt hij. Niet alleen vanwege de operatie, ook omdat alle patiënten bijvoorbeeld van een maand voor de operatie tot drie maanden erna minstens een keer per dag vanuit huis hun hartritme moesten doorgeven. Ook dat is belastend. Hij zegt dat hij zich „absoluut” heeft laten meeslepen door zijn enthousiasme over de ballon.

„Toen we over de 141 patiënten publiceerden en ik merkte dat we niet konden schrijven dat hier een medisch-ethische commissie bij zat, heb ik dat als een heel belangrijke tekortkoming ervaren. Dat mag ik nooit meer hebben, dacht ik.”

Hele en halve onwaarheden

Het Erasmus MC denkt er anders over. In een uitgebreide briefwisseling met het ziekenhuis krijgt Westerweel jarenlang hele en halve onwaarheden te horen. Alle komen hierop neer: hij, noch de andere patiënten hadden wat het ziekenhuis betreft hoeven weten dat ze in dit medisch-wetenschappelijk onderzoek zaten.

Eerst maakt Westerweel „geen onderdeel uit van deze studie” (de ziekenhuisjurist, mei 2013). Maar beide onderzoekers bevestigen dat hij er wel in zat. Dan is er ineens geen studie: de operatie en de metingen „werden uitgevoerd in het belang van de patiënt en niet ten behoeve van onderzoek” (bestuurder en decaan Jaap Verweij, november 2013). Dan gaat het toch om een studie, maar een retrospectieve. Dat is er een waarbij artsen na alle 141 operaties en intensieve metingen op een regenachtige dag bedenken dat een publicatie erover interessant kan zijn. Later volgen andere verweren.

In een gesprek deze week zeggen bestuurder en decaan Jaap Verweij van het Erasmus MC en huidig afdelingshoofd Cardiologie Felix Zijlstra dat ze nog altijd menen dat de patiënten het niet hadden hoeven weten. Ook niet volgens de huidige maatstaven. Het gaat nu anders, dat wel. Patiënten worden nu beter ingelicht. Alle onderzoeken gaan nu langs de commissie.

De patiënten hoefden niet te worden geïnformeerd omdat ze niet extra werden belast, is de redenering. Die operatie en de metingen hadden ze anders ook moeten doorstaan. Moeten patiënten ook nu nog voor en na de operatie vier maanden achtereen minstens een keer per dag hun hartritme doorgeven? Verweij: „Ja, dat is zo”. De uitgebreide patiëntenfolder op de site meldt dat het nu gaat om dagelijkse meldingen gedurende een maand en later nog eens een maand. De Inspectie is volgens het ziekenhuis niet geïnformeerd over de incidenten omdat het enkel „te verwachten complicaties” betrof.

Hans Westerweel raakte zijn baan kwijt, het ging niet meer. Piet van der Slikke bleef last houden van zijn hart. Een cardioloog in Maastricht moest hem opnieuw opereren, nu met hitte. Die vertelde hem eerlijk wat hem te wachten stond, mogelijk zelfs een herseninfarct, en dat kwam ook. Maar dat is niet waar hij nog altijd wakker van ligt: „Als zoiets je van tevoren is verteld, accepteer je het makkelijker dan dat je achteraf hoort dat je proefkonijn bent geweest.”

Reageren kan via onderzoek@nrc.nl