Kanker op de korrel met slimme vaccins

Geneeskunde

Onderzoekers werken al meer dan 20 jaar aan een vaccin dat de kankergroei stopt. Recentelijk zijn daarbij successen behaald, door genetische manipulatie van het afweersysteem.

Witte bloedcellen in de aanval. Het afweersysteem kan ‘getraind’ worden om gericht tumorcellen in het lichaam op te ruimen. Foto Istock

Vaccins tegen kanker kunnen de kankergroei bij patiënten stoppen. Anderhalf jaar geleden werd dit voor het eerst aangetoond bij patiënten met huidkanker. Intussen blijkt vaccinatie ook bij andere vormen van kanker te werken, zoals bij alvleesklierkanker (British Journal of Cancer, 30 augustus) Het is zijn de eerste, nog bescheiden successen van een ingewikkelde nieuwe therapie. Kankervaccins stimuleren het eigen afweersysteem van de patiënt om de kanker te vernietigen.

Het is een mooi idee en het lijkt dus nu te werken. Er werd al meer dan 20 jaar aan gewerkt. Maar er bleek wel een ver doorgevoerde vorm van personalized medicine nodig om resultaat te bereiken. Voor iedere patiënt is een speciaal gemaakt vaccin nodig. Om dat vaccin te maken moet de DNA-volgorde van tumorcellen en van gezonde cellen van een patiënt worden vastgesteld.

Het doorslaggevende proefdierexperiment dat proeven bij mensen mogelijk maakte stond al bijna twee jaar geleden in Nature. Het waren twee studies die gelijktijdig werden gepubliceerd. Bij één ervan waren het Nederlandse bedrijf ISA Pharmaceuticals, waar immunoloog Kees Melief de wetenschappelijke directeur is, en Ton Schumacher van de afdeling immunologie van het Antoni van Leeuwenhoek (AVL) betrokken. (Nature, 27 november 2014).

Er bestaan al vaccins die het ontstaan van kanker kunnen voorkomen, zoals het vaccin dat pubermeisjes krijgen om hen te beschermen tegen een virus dat baarmoederhalskanker veroorzaakt. Maar hier gaat het om vaccins die de afweer stimuleren kankercellen te vernietigen nadat die ontstaan zijn. Kanker bestrijden met een vaccin is een nieuwkomer in het repertoire van kankertherapieën.

Sinds de jaren zestig wordt serieus nagedacht over de mogelijkheid om een kanker met de eigen afweer te bestrijden. Het klinkt heel elegant. Maar er werd ook lang getwijfeld of het wel kan. Het afweersysteem heeft helemaal aan het begin van het leven ‘geleerd’ om eigen cellen niet te bestrijden. Dat gebeurt door informatie over de lichaamseiwitten in het afweergeheugen op te slaan.

Kankercellen zijn eigen cellen met lichaamseigen eiwitten, weliswaar ontspoord, maar toch nog grotendeels eigen. Misschien worden al veel beginnende kankercellen door het afweersysteem opgeruimd en ontstaat er eigenlijk heel vaak kanker. Maar op een tumorgezwel dat eenmaal groeit heeft het afweersysteem van nature weinig vat meer.

Toch zijn kankercellen genetisch veranderd. De kanker kon ontstaan door mutaties in het DNA. Omdat genen de matrijs zijn op basis waarvan eiwitten worden gemaakt, veroorzaken deze mutaties vaak afwijkende eiwitten. Sommige daarvan zijn zo sterk veranderd dat het afweersysteem ze als lichaamsvreemd zou kunnen beschouwen.

Checkpoints

Toch treedt het immuunsysteem er nauwelijks tegen op. Dat komt doordat kankercellen die eenmaal goed groeien en ziekte veroorzaken in staat zijn om aanvallen van het afweersysteem af te slaan. Ze bevatten eiwitten, checkpoints genaamd, die de aanvallende T-cellen van het immuunsysteem neutraliseren. Daartegen zijn medicijnen ontwikkeld: de checkpointblokkers.

Die zijn een noodzakelijke, maar vaak onvoldoende voorwaarde om het afweersysteem de kanker aan te laten pakken. De afweer moet de weg worden gewezen. Elke tumor heeft een uniek mutatiepatroon. De afwijkende eiwitten moeten worden opgespoord en het afweersysteem moet worden gestimuleerd om daartegen op te treden. Dat betekent maatwerk voor iedere patiënt en voor iedere tumor.

„In het verleden is wel geprobeerd om vaccins te maken op basis van kapot gemaakte kankercellen”, vertelt Kees Melief. De Leidse emeritus hoogleraar immunohematologie is nu wetenschappelijk directeur van ISA Pharmaceuticals, een van de vele bedrijven die zich op de ontwikkeling van kankervaccins stortten. „Die benadering bleek veel te grof. De huidige opvatting is dat je precies moet uitzoeken welke eiwitten uit de kanker bruikbaar zijn om een adequate afweerreactie op te roepen.”

De technieken daarvoor bestaan al jaren maar pas sinds kort zijn ze snel, goedkoop en nauwkeurig genoeg om betaalbaar te worden toegepast. Door het DNA van de kanker te vergelijken met dat van gezonde cellen van dezelfde patiënt wordt duidelijk welke eiwitten van elkaar verschillen. En die eiwitten worden in het laboratorium aan afweercellen van de patiënt ‘aangeboden’.

Het blijkt dat er honderden stukjes eiwit uit kankercellen zijn waar de afweer enigszins op reageert. Het gaat er om de paar stukjes te vinden die een felle reactie geven. Ook de manier waarop dat kan is nu bekend. De felste reactie ontstaat als zogenaamde dendritische cellen een stukje kankereiwit aan T-cellen te presenteren. Die presentatie activeert de T-cellen om cellen met die specifieke antigenen aan te vallen en te vernietigen.

Cellen trainen in het lab

Bij de eerste toepassing bij drie patiënten met de dodelijke huidkanker melanoom werden voor iedere patiënten zeven stukjes kankereiwit geselecteerd die een goede immuunrespons opriepen. Uit het bloed van de patiënten werden vervolgens dendritische cellen geïsoleerd die in het laboratorium werden getraind om op die zeven stukjes kankereiwit te reageren. De patiënten kregen het vaccin met de eiwitbrokjes plus hun eigen getrainde dendritische cellen toegediend. Dat vormde de basis voor een eerste succes: bij twee van de drie stopte de tumorgroei. De derde was al tumorvrij na een eerdere behandeling en bleef dat (Science, 2 april 2015).

De onderzoekers die dit experiment deden hebben intussen toestemming voor veel grotere trials bij zes verschillende kankersoorten. Daarnaast heeft een brede groep onderzoekers een publiek-privaat Human Vaccines Project opgezet om het vele onderzoek te bundelen dat nog nodig is om kankervaccinatie boven het experimentele niveau uit te tillen. Het gaat dan niet alleen om klinische trials maar bijvoorbeeld ook om methoden om nog sneller te kunnen bepalen welk vaccin nodig is, hoe daar snel genoeg van kan worden aangemaakt en in welke vorm het dan het beste toegediend kan worden.

De betrokken onderzoekers zijn zich bewust van de beperkingen van vaccinatie. Op een conferentie in New Orleans vertelde Ton Schumacher van het AVL dit voorjaar dat altijd de kans bestaat dat de tumor resistent wordt voor een vaccin. De genen in een tumor kunnen immers verder muteren zodat er een eiwitfragment ontstaat dat niet langer door de getrainde dendritische cellen wordt herkend. Er zullen dan ook altijd meerdere eiwitfragmenten in een vaccin verwerkt moeten worden (Nature, 29 april).

Melief sluit zich daarbij aan. Hij verwacht dat de vaccins in de praktijk vooral toegepast zullen worden in combinatie met andere therapieën. Dat kan het effect versterken. Zijn groep ontdekte onlangs dat sommige vormen van chemotherapie de werking van kankervaccins verbeteren, doordat ze bloedcellen elimineren, die de respons van de T-cellen onderdrukken (Science Translational Medicine, 13 april).