Minder medicijnen is vaak beter

Arts-epidemioloog die iedere maand de bewijsvoering voor nieuwe medicijnen onderzoekt.

Foto Merlijn Doomernik

Studeerkamerwerk, dat is wat hoofdredacteur Dick Bijl en zijn collega’s van het Geneesmiddelenbulletin elke maand doen. Ze nemen de klinische studies waarmee een nieuw geneesmiddel is geregistreerd, en vlooien die tot het laatste tabelletje door. Vaak vinden ze dan dingen die niet kloppen, soms zoveel dat de conclusie dat een nieuw middel werkt onderuit wordt gehaald. „De medische wetenschap is ‘evidence based’, maar in het medicijnenonderzoek ontbreekt de ‘evidence’ nogal eens”, zegt Bijl (59), op zijn kantoor in Utrecht.

Dat kritische studeerkamerwerk komt de laatste tijd steeds meer in de schijnwerpers, door het aanzwellende debat over de hoge prijs van nieuwe geneesmiddelen. Zo refereerde minister Edith Schippers (VWS, VVD) in een uitzending van het tv-programma Buitenhof onlangs aan een kritische special, die Bijls Geneesmiddelenbulletin wijdde aan dure medicijnen. En voorzitter Bert Leufkens van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) zei onlangs in deze krant dat veel medicijnenonderzoek niet deugt. „Die uitspraak heb ik als steun ervaren”, zegt Bijl. „Net als het CBG vinden wij in klinische studies tekortkomingen.”

Over deze tekortkomingen, zoals verkeerde statistische toetsen en te weinig proefpersonen, wordt volgende week gesproken bij een symposium dat het Geneesmiddelenbulletin organiseert om zijn vijftigste jaargang te vieren. Het maandblad, dat wordt gesubsidieerd door het ministerie van VWS, is opgericht om artsen beter te informeren over de medicijnen die ze voorschrijven. Bijl zegt: „De doelstelling daarbij is rationele farmacotherapie. Ofwel: bij een beslissing over een middel voor een individuele patiënt gaan we uit van het beste bewijs dat uit klinisch wetenschappelijk onderzoek.”

‘We’ is een groep van dertig tot veertig wetenschappers die zich elke maand buigen over een geneesmiddel of aandoening, zoals onlangs ADHD. Eerst kijken de eigen redacteuren van het maandblad ernaar en daarna de wetenschappelijke adviesraad, vaste externe deskundigen én wisselende experts in een specifiek middel. Bijl: „De fabrikanten van de werkzame stof geven ook nog commentaar”

Bijl zelf werkt nu ruim twintig jaar bij het Geneesmiddelenbulletin. Bij zijn opleiding tot huisarts kreeg hij ook – kort – les van een ziekenhuisapotheker „Die zei dat wat we met medicijnen deden niet altijd werd ondersteund door de wetenschappelijke literatuur. Dat raakte mij.” Bijl liet zich daarom opleiden tot epidemioloog en deed in Davos naast epidemiologisch ook klinisch onderzoek aan astmapatiënten: „Dat waren ernstig zieke mensen, die vaak met minder medicijnen bij ons weggingen dan ze waren gekomen.”

‘Minder medicijnen’ is vaak ook de uitkomst bij het blad. Jaren geleden liet een onderzoeker in Groningen een groep huisartsen een nummer van het Geneesmiddelenbulletin lezen en een controlegroep een ander blad zonder kritische analyses. „De huisartsen die ons blad hadden gelezen, schreven daarna beduidend minder medicijnen voor”, zegt Bijl droog.

Wat zijn de gebreken in de studies?

„Die zijn heel verschillend. Neem een studie die 6 tot 8 weken heeft geduurd, aan een middel voor een chronische ziekte. Wat kan je na zo’n korte onderzoeksperiode eigenlijk zeggen over de baten en bijwerkingen voor een patiënt met een chronische kwaal?

„Over bijwerkingen stellen artsen proefpersonen vaak maar één vraag: hoe voelt u zich? Je moet veel meer vragen stellen, gerichte vragen, over horen en zien, pijn en vermoeidheid, hartklachten en psychische klachten van de proefpersoon. Eh, moet ik doorgaan?”

Wat zijn de grote lijnen in de gebreken?

„Er zijn twee soorten problemen, namelijk met de ‘externe’ validiteit en de ‘interne validiteit’. Externe validiteit gaat over de vraag in hoeverre je datgene wat je in de studie hebt gevonden kunt veralgemeniseren voor de hele bevolking. Dat kan dus vaak niet. Als je een studie hebt gedaan met een groep ouderen in een ziekenhuis, dan is de kans niet groot dat je conclusies ook opgaan voor bewoners van een plattelandsgemeente in Friesland. Toch worden medicijnen wel voor een grote groep voorgeschreven.

„De interne validiteit gaat over de vraag: mogen de onderzoekers de conclusies die ze uit klinische studie trekken inderdaad wel trekken? Vaak doen onderzoekers steekproeven onder een te kleine groep proefpersonen of ze houden zich niet aan het onderzoeksprotocol dat ze van tevoren hebben opgesteld voor een studie. Ook worden verkeerde statistische analysemethoden gebruikt, waardoor uitkomsten te gunstig uitvallen. Steeds vaker zien we onzorgvuldigheden bij zogeheten ‘non inferiority’-studies, waarbij je onderzoekt in hoeverre een middel het niet slechter doet dan een placebo. Dan moet je vooraf cijfermatig bepalen welke grens je daarbij hanteert. Vaak gebeurt dat niet vooraf maar achteraf, zoals bij onderzoek aan bijwerkingen van orale antidiabetesmiddelen. ”

Door het beperkte onderzoek naar de risico’s van medicijnen voor de patiënt komen de – vaak ernstige – bijwerkingen vaak pas na jaren aan licht bij de rechtszaken die slachtoffers in de Verenigde Staten voeren tegen farmaceutische fabrikanten. Dat gebeurde met het antidepressivum paroxetine (verhoogde kans op zelfmoord), waarvan onlangs definitief is vastgesteld dat het middel niet werkt.

„Bij paroxetine vermoedden we al dat het middel helemaal niet werkte. We hadden al veel eerder vastgesteld dat de samenvatting in het artikel niet kon kloppen met de onderliggende gegevens. Maar de informatie voor een definitieve beoordeling is pas losgekomen door de rechtszaak”, vertelt Bijl. „Om ons werk goed te doen, moeten we nu de Amerikaanse rechtszaken erbij betrekken. Dat betekent eigenlijk dat de medische wetenschap zelf niet zuiver genoeg meer is.”

Is dat bij psychofarmaca erger dan bij andere medicijnen?

„Dat durf ik niet met zekerheid te zeggen, maar dit wel. Ik geef vaak cursussen in hoe je klinische studies moet beoordelen en in de studies voor psychofarmaca tref ik echte alle mogelijke problemen aan.

In 2011 kwam u hard in botsing met virologen van naam en faam, toen u vaststelde dat er geen bewijzen zijn voor de werking van het griepvaccin.

„Dat was een unieke ervaring. De reacties waren heftig. Ik wilde indertijd wat afvallen en dat lukt niet zo goed, maar ik ben toen in een week 3, 4 kilo kwijtgeraakt. De virologen riepen dat een onderzoek in The Lancet snel mijn ongelijk zou aantonen, maar in dat artikel stond eigenlijk hetzelfde als wat wij beweerden.

Is er nu meer oog voor de gebreken van het onderzoek dan voorheen?

„Ja, er is wel een beetje een omslag. Dat zie ik aan de brieven die we krijgen met bijvoorbeeld het verzoek om eens naar een middel te kijken en aan de kritische boeken die verschijnen. Ik ben zelf in elk geval veranderd. Ik ben sceptischer dan 20 jaar geleden, heb veel meer de houding: laat het me maar eens zien.”

    • Karel Berkhout