Een wondermiddelof een total loss

Een kind met psychische problemen kan soms agressief worden. Dan geeft het zijn broertje of zusje een mep, of zijn ouders. Of het slaat het meubilair kort en klein. Het kind is niet meer te bereiken met woorden, laat staan dat het open staat voor gedragstherapie. Als dit regelmatig gebeurt, zijn ouders en hulpverleners de wanhoop nabij.

In zulke uitzonderlijke situaties kan een psychiater volgens de richtlijn van de beroepsgroep het middel risperidon voorschrijven als laatste redmiddel. Dit antipsychoticum is bedoeld voor patiënten met ernstige psychoses, maar is ook effectief bij agressie.

Hoewel, is dit gebruik wel zo uitzonderlijk? Van alle Nederlandse jongens van 5 tot en met 14 jaar slikte in 2014 driekwart procent risperidon. Dat komt neer op 7.500 jongens plus nog eens 1.500 meisjes.

Hoe kan dit? We hebben deze vraag voorgelegd aan vier vooraanstaande kinderpsychiaters, allen verbonden aan één van de vier grote centra voor kinder- en jeugdpsychiatrie in Nederland. Ze weten het niet. Zoals ze ook niet weten welke kinderen het middel gebruiken, hoe lang, waarvoor en met hoeveel bijwerkingen. Maar ze zijn wel naarstig op zoek naar de antwoorden. Want één ding weten ze inmiddels wel: het gebruik van het middel is allesbehalve onschuldig.

Risperidon (merknaam Risperdal) maakt veel patiënten dik en verstoort vaak de suikerhuishouding en het cholesterolniveau. „Deze bijwerkingen maken risperidon eigenlijk tot een soort paardenmiddel”, zegt hoogleraar kinder- en jeugdpsychiatrie Pieter Hoekstra (UMCG, Accare, Groningen). Het effect is enigszins vergelijkbaar „met een leven vol hamburgers en weinig lichaamsbeweging”, legt kinderpsychiater Bram Dierckx (Erasmus MC, Rotterdam) uit. De jonge leeftijd van de gebruikers maakt het risico extra groot. Want hoe jonger iemand dik wordt, des te groter zijn de gezondheidsrisico’s. Sommige jongens ontwikkelen bovendien borsten door een toename van het hormoon prolactine, een fenomeen dat bekend staat als ‘gynecomastie’.

Een jaar of vijftien geleden werd risperidon door psychiaters juist verwelkomd als een ‘opvallend effectief middel met opvallend weinig bijwerkingen’. „Het was een soort wondermiddel” zegt hoogleraar kinder- en jeugdpsychiatrie Jan Buitelaar (Radboudumc, Nijmegen), hoofd van het kinderpsychiatrisch centrum Karakter. Die euforie is inmiddels omgeslagen in een kater.

Deze omslag is illustratief voor de worsteling van kinderpsychiaters met geneesmiddelen voor hun jonge patiënten. Bruikbare middelen zijn schaars, zodat artsen blij zijn als een nieuw middel iets doet – of lijkt te doen. Fabrikanten promoten nieuwe middelen met klinische studies als effectief en zonder veel bijwerkingen. Artsen proberen onafhankelijke studies op te zetten, vaak tevergeefs, en de risico’s onder andere te beperken met richtlijnen. Maar dan blijken die risico’s veel groter dan gedacht.

Dit was het geval bij het antidepressivum paroxetine, waarbij de fabrikant zweeg over de verhoogde kans op zelfmoord bij pubers en – zo bleek onlangs – hij het middel ten onrechte had voorgesteld als effectief. Dit mechanisme is ook zichtbaar bij risperidon, waarnaar Nederlandse kinderpsychiaters nu aan het kijken zijn in meerdere omvangrijke onderzoeken.

Daarom hier een blik in het raderwerk van risperidon. Met bijwerkingen die jaren lang zijn weggemoffeld in klinische studies door een knoeiende Amerikaanse ‘sterpsychiater’. Met richtlijnen die in de praktijk niet altijd worden gevolgd. Met pillen slikkende kinderen die op een dag uit beeld raken.

1. Introductie

De eerste generatie antipsychotica had vaak ernstige bijwerkingen. Zo gingen veel patiënten zich er bijvoorbeeld houterig van bewegen, net als parkinsonpatiënten. Zo’n twintig jaar geleden kwam de tweede generatie antipsychotica zoals risperidon, die deze bijwerkingen veel minder had. Het lukte fabrikant Johnson & Johnson aanvankelijk niet om het middel ook te laten voorschrijven aan ‘onhandelbare’ kinderen. Daar kwam verandering in met de RUPP-studie, die in 2002 werd gepubliceerd in de New England Journal of Medicine (NEJM). In dit onafhankelijke onderzoek werd aangetoond dat risperidon bij 60 tot 70 procent van de kinderen met autisme effectief is bij ernstige gedragsproblemen zoals agressie en zelfverwonding. „Dat was de landmark study, waaraan een ongekend hoog aantal kinderen had meegedaan – mét controlegroepen”, vertelt psychiater Pieter Troost (AMC, de Bascule, Amsterdam). Troost heeft zelf deze studie gerepliceerd in Nederland met hetzelfde gunstige resultaat. „Replicatie gebeurt te weinig in de wetenschap; het is niet sexy.”

Ook in Nederland ging de deur wijd open voor risperidon. Kinderpsychiaters schreven het voor aan kinderen met uiteenlopende ernstige gedragsproblemen. Dat gebeurde zoals zo vaak in de medische wereld off label, ofwel voor indicaties waarvoor het middel niet officieel was geregistreerd. Het middel is alleen on label voor kinderen met een verstandelijke beperking, en voor maximaal zes weken. In 2009 slikte een recordaantal van 16.500 jeugdigen het middel, waarna dit aantal licht is gedaald.

2. Effecten

Risperidon is beslist effectief, zeggen de kinderpsychiaters, vooral als er sprake is van ernstige agressie. Troost: „Voor sommige kinderen, bijvoorbeeld met een verstandelijke beperking, die anders noodgedwongen een heel kleine leefwereld hebben, kan dit betekenen dat zij met een heel klein beetje risperidon toch naar buiten kunnen en in een groep kunnen functioneren. Het effect is dan spectaculair te noemen, en is in dit soort gevallen één van de grote successen van de kinderpsychiatrie.”

3. Bijwerkingen

Desondanks zijn de kinderpsychiaters zich de afgelopen jaren steeds meer zorgen gaan maken over de bijwerkingen. „Bijna alle kinderen die antipsychotica slikken worden zwaarder, in drie maanden enkele kilo’s erbij”, zegt Dierckx. Uit eigen onderzoek van Troost kwam naar voren dat kinderen na zes maanden gebruik gemiddeld zes kilo aankwamen.

Dierckx verwijst naar Amerikaans onderzoek onder patiënten die een jaar of langer antipsychotica gebruiken: „Bij 10 tot 20 procent werden bloedwaarden gevonden die horen bij het metabool syndroom.” Dus hoge bloeddruk en hoge niveaus suiker en cholesterol in het bloed, die de kans op diabetes en hart- en vaatziekten sterk vergroten. „We zijn van de regen in de drup geraakt”, concludeert Buitelaar. „Antipsychotica van de tweede generatie hebben niet minder bijwerkingen dan eerdere middelen, maar andere, die de gezondheid bedreigen en de levensduur verkorten.”

Op dit moment onderzoekt het ErasmusMC met een subsidie van ZonMW de bijwerkingen van de meest gebruikte antipsychotica in Nederland. „Wij hopen uiteindelijk tot een betere dosering te komen, die hoog genoeg is voor de effectiviteit, maar zo laag mogelijk in verband met de veiligheid”, zegt Dierckx.

Enkele jaren geleden probeerde Buitelaar al de bijwerkingen én de werking van risperidon bij kinderen te onderzoeken in een groot Europees onderzoek – met een Europese subsidie van 5,6 miljoen euro. Dat lijkt veel geld, maar van dat bedrag moesten ook peperdure klinische studies worden betaald om de werkzame stof te laten registreren als een geneesmiddel. Johnson & Johnson weigerde om pillen en placebo’s te leveren, die werden door een ander bedrijf gemaakt in India. „Daar hebben controleurs van de European Medicines Agency de productiefaciliteit afgekeurd. Dat was het einde van het onderzoek.”

Dit echec laat zien hoe lastig het is om onafhankelijk onderzoek te doen. Johnson & Johnson financierde in 2006 wel een onderzoek van de vooraanstaande Amerikaanse kinderpsychiater Robert Findling (Johns Hopkins University), waarmee risperidon uiteindelijk in de VS geregistreerd kon worden voor autistische kinderen. Hieruit bleek dat de bijwerkingen meevielen. Borstvorming trof bijvoorbeeld slechts 1 op de 40 jongens.

Onlangs onthulde The Huffington Post dat tijdens dit onderzoek is gerommeld met de proefpersonen. In werkelijkheid is de kans op borstvorming 1 op 20 – een hoog risico. Findling heeft inmiddels aangekondigd dat hij zijn onderzoek kritisch gaat bekijken. „Dat is wel 10 jaar te laat”, sneert Dierckx. Het risperidon-onderzoek is volgens hem symptomatisch voor de manier waarop farmaceutische bedrijven omgaan met de data uit klinische studies. „De ruwe datasets houden ze achter en ze geven alleen enkele tabellen. Daarin laten ze bijvoorbeeld twee momenten zien waarop de bloeddruk geen probleem is, maar niet die acht waarop het wel een probleem was.”

De onthullingen voeden het wantrouwen tegen de meest recente antipsychotica, zoals aripiprazol (merknaam Abilify). „Op papier is dit nu het beste middel. Het leidt minder tot gewichtstoename en geeft geen verhoogde pro-lactine-waardes”, zegt Dierckx. „Maar wat komt er over 2 à 3 jaar nog aan bijwerkingen uit de kast? Het liefst zou je de middelen met elkaar willen vergelijken. Maar farmaceutische bedrijven zullen zo’n onderzoek nooit financieren. Dat is frustrerend.”

4. Richtlijnen

Risperidon is in Nederland het meest gebruikte antipsychoticum, omdat er het meeste onderzoek naar is verricht. Het staat ook als ‘eerstekeuzemiddel’ vermeld op de Richtlijn diagnostiek en behandeling autismespectrumstoornissen bij kinderen en jeugdigen uit 2009 van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie.

Desondanks beginnen steeds meer psychiaters in crisissituaties eerst met methylfenidaat (Ritalin), óók als kinderen agressief zijn. „Vanwege de gezondheidsrisico’s heb ik liever dat een kind langere tijd methylfenidaat gebruikt dan antipsychotica”, zegt Dierckx. „Voordeel van methylfenidaat is ook dat je snel weet of het bij iemand goed werkt. Je hoeft niet, zoals bij antipsychotica, eerst meerdere weken af te wachten.”

Kinderpsychiatrisch centrum Accare in Groningen heeft voor risperidon inmiddels een intern ‘formularium’ ontwikkeld dat door veel Nederlandse en Belgische artsen wordt gebruikt als houvast. Hierin staat dat kinderen en jongeren tijdens het gebruik nóg strenger moeten worden gevolgd: de monitoring.

5. Monitoring

Naast de standaardcontrole – pols, bloeddruk, lengte, gewicht en motoriek – moet nu ook periodiek het bloed van kinderen worden onderzocht op suiker, cholesterol, vetten en prolactine. Hoe vaak, dat hangt af van het risicoprofiel van het kind. Maar in elk geval na één jaar gebruik, en daarna elk half jaar.

Bij Karakter doen ze niet altijd bloedonderzoek, zegt Buitelaar. „Kinderartsen zijn het gewend om bloed te laten prikken. Maar deze traditie bestaat niet in de kinderpsychiatrie.” Bij de hoofdvestiging in Nijmegen zit een laboratorium op loopafstand, in het Radboud-ziekenhuis, maar bij de vestigingen in Doetinchem en Tiel is er geen ziekenhuis dichtbij. „Ik weet zeker dat bloedprikken daar niet routinematig gebeurt. Ja, dat zou wel moeten, maar gewoontes onder artsen zijn heel hardnekkig.”

Een probleem met bloedprikken is dat dit voor bijvoorbeeld autistische kinderen vaak een traumatische ervaring is, zegt Troost. „Zij kunnen al doodsbang zijn voor een bloeddrukmeter. Regelmatig zeggen we dan ook: ‘We geven de ouders een briefje mee voor het laboratorium. Als hun kind een keer geprikt moet worden, voor iets anders, dan kan dit bloedonderzoek ook meteen worden gedaan.’”

En hoe consequent wordt er geprikt bij Accare in Groningen, waar het protocol is ontwikkeld? Geen idee, zegt Hoekstra: „We hebben er geen cijfers van. Het staat in individuele dossiers, niet in een centrale database. Dat zou wel moeten en met de huidige ICT ook wel kunnen, maar mensen zijn bezorgd dat gegevens gekoppeld worden en dat dossiers op straat komen te liggen. Daar moeten waarborgen voor komen.”

6. Gebruik

Onduidelijk is welke kinderen het antipsychoticum risperidon slikken. „Een deel zal psychotisch zijn. Kinderen met autisme geraken wat makkelijker in een psychose, zonder dat er sprake is van schizofrenie”, zegt Troost. „Maar ik denk dat het grootste toepassingsgebied agressie is, waaronder ook zelfverwonding.” Dierckx zegt: „Agressie staat echt op nummer één. Bij de meerderheid is, denk ik, sprake van autisme.”

Hoekstra denkt: „Kinderen met een verstandelijke beperking. Om het breder te zeggen: alle kinderen die opstandig of agressief zijn. Dat zijn vaak kinderen met autisme, maar dat hoeft niet zo te zijn.” Hij ziet dit gedrag vaker „in multiprobleemgezinnen, met grote schulden bijvoorbeeld”, die niet zo handig zijn in het regelen van therapie. „In sommige gevallen betekent een pilletje een stuk minder georganiseer. Als behandelaar moet je wat en nood breekt dan soms wet.”

Dat vindt ook Buitelaar: „Risperidon is een kalmerend middel. Stel je bent niet te handhaven op school, dan is het idee om de jongere te kalmeren en zo toegankelijk te maken voor een niet-medicamenteuze behandeling.” Volgt die behandeling dan ook? „Op een gegeven moment komt een patiënt niet meer, en dan weten wij niet wat er is gebeurd. Is hij gestopt? Of krijgt hij het middel voortaan van de huisarts? Er bestaat in de psychiatrie geen systeem om het gebruik te controleren.”

7. Onafhankelijk onderzoek

Om daarin verandering te brengen gaat UMGG/Accare de komende tijd heel precies in kaart brengen hoe risperidon in Nederland wordt gebruikt. Ongeveer 500 patiëntendossiers worden (geanonimiseerd) doorgelicht, van bloedprikken tot duur van het gebruik. Kinderen die het middel langer dan één jaar gebruiken, krijgen de kans om af te bouwen.

De inspiratie komt van een eerdere studie van een promovenda van Hoekstra waarbij een kleine honderd volwassenen met een verstandelijke beperking geleidelijk minder antipsychotica kregen. „Instellingen waren bang dat mensen in de beschermde woonvormen zouden gaan flippen”, zegt Hoekstra, maar dat viel mee. Van de 98 konden 43 uiteindelijk volledig stoppen, zonder problemen. Hoekstra: „Hun taille werd 4 centimeter slanker en ze werden gemiddeld 3 kilo lichter. Hun bloeddruk daalde.”

Van de kinderen die lang gebruiken, bouwt straks de helft af en krijgt de rest een placebo. „Een dure grap. We hebben de fabrikant gevraagd om studiemedicatie plus placebo’s, maar die wilden ze niet geven”, zegt Hoekstra. „De belangstelling van fabrikanten om nog te investeren neemt af als een middel uit patent is, zoals nu met risperidon.”

Tot slot

Antipsychotica zijn voor kinderen met gedragsproblemen een laatste redmiddel, voor als echt álles is geprobeerd. Uit het dossieronderzoek van UMGG/Accare moet blijken of het middel in de praktijk ook zo wordt voorgeschreven. Zo niet, dan heeft Hoekstra al een mogelijke oplossing achter de hand. „Het is goed als een commissie van deskundigen – collega-psychiaters, orthopedagogen, psychologen – gezamenlijk besluit of een kind of jongere antipsychotica krijgt, zoals dat nu al gebeurt bij medicatie voor kinderen onder de 6 jaar.” Dat helpt ook tegen de druk van de ouders om iets voor te schrijven, die volgens Hoekstra soms groot is. „Dan kunnen psychiaters zeggen dat ze dat niet kunnen doen, tenzij het in de commissie is besproken.”

Duizenden kinderen slikken risperidon, een medicijn tegen psychoses. Het middel blijkt gevaarlijker dan lang is gedacht. W 4-5