Hoe je zeer zeldzame ziektes vindt

Een nieuwe diagnostische methode spoort erfelijke stofwisselingsziektes beter op. Soms blijken ze te behandelen. Moet de hielpriktest voor baby’s worden uitgebreid?

Nolin met zijn ouders. Foto The Province

Sommige kinderen met verstandelijke handicaps zijn behandelbaar. Niet dat hun IQ meteen zal stijgen, vooral niet als de getroffen kinderen al wat ouder zijn, maar vaak hebben de patiëntjes ook andere problemen: epilepsie, groei-achterstand. Een aangepast dieet of bestaande medicijnen kunnen het leven soms verbeteren.

Die behandelbare ziekten zijn zeldzaam, uiterst zeldzaam, maar er zijn er veel van. Het zijn ziekten in de stofwisseling. In totaal zijn er ruim 600 bekend. Van de ziekten die verstandelijke handicaps veroorzaken, zijn er krap 100 behandelbaar. Op 14 ervan worden alle pasgeborenen in Nederland getest nadat een paar druppeltjes hielprikbloed zijn afgenomen. Een uitbreiding naar 27 is in voorbereiding. Hoeveel onbekende stofwisselingsziekten er zijn weet niemand. Ze zijn moeilijk op te sporen.

Ze waren moeilijk op te sporen. Althans, het kan nu beter. Een nieuwe aanpak voor snellere diagnostiek van aangeboren stofwisselingsziekten is vorige week online gepubliceerd door The New England Journal of Medicine (NEJM).

De methode is opgezet in het Canadese Vancouver, door de Nederlandse kinderarts/geneticus Clara van Karnebeek. Het is een combinatie van het zoeken naar ziekmakende genen en gedetailleerd onderzoek naar afwijkende stofwisselingsproducten in bloed, urine, hersenvloeistof of cellen, ontwikkeld in het lab van de Nijmeegse hoogleraar klinische chemie Ron Wevers.

„Het idee van: het zal wel, laat maar, we kunnen toch niets doen aan een kind met een aangeboren verstandelijke handicap, dat is gelukkig aan het verdwijnen”, zegt Van Karnebeek aan de telefoon vanuit Vancouver. Het TIDE-project dat zij leidt, is niet alleen opgezet om deze ziekten snel op te sporen, maar ook om nieuwe ziekteveroorzakende genmutaties te vinden en behandelingen te vinden en te proberen.

In de NEJM staat hoe de Canadees-Nederlandse diagnostieksamenwerking bij zieke kinderen in 41 gezinnen elf nieuwe erfelijke stofwisselingsziekten vonden. Verder vonden de onderzoekers mutaties in 22 bekende ziekteveroorzakende genen, maar de ziektesymptomen zagen er anders uit dan eerder beschreven. In totaal kon bij 37 van de 41 patiënten (90 procent) een diagnose worden gesteld.

„Dat is beduidend meer dan met de oude methode”, zegt Ron Wevers in zijn Nijmeegse werkkamer. Nou ja, wat heet oud: het vakgebied van het opsporen van aangeboren, erfelijke ziekten werd pas acht jaar geleden op zijn kop gezet.

Toen werd ‘exoomsequencing’ mogelijk en betaalbaar. Voorheen werd er gezocht naar één verdacht gen, dat al in de familie van de patiënt aanwezig moest zijn. Met exoomsequencing kon voortaan in één analyse in álle ruim 20.000 menselijke genen worden gezocht naar verschillen tussen vader, moeder en kinderen. Veel, misschien de meeste, erfelijke ziekten ontstaan door veranderingen (mutaties), ontbrekende stukken (deleties) en onbedoelde kopieën (‘copy number variations’) in een van die genen.

„Het eerste idee was dat exoomsequencing de definitieve oplossing was en dat van iedereen met een aangeboren ziekte nu een diagnose kon worden gesteld. Dat valt in de praktijk tegen. Het gemiddeld succespercentage komt uit op ongeveer 30 procent”, zegt Wevers.

Kandidaatgenen

In het NEJM-onderzoek kregen veel meer patiënten een diagnose. Dat heeft deels te maken met patiëntselectie. Alleen patiënten met een ontwikkelingsachterstand én een vermoedelijke stofwisselingsstoornis mochten meedoen.

Wevers: „Maar het probleem met alleen exoomsequencing is dat er meestal een lange lijst kandidaatgenen wordt gevonden, waarin een patiënt iets verschilt van zijn gezonde familieleden en de algemene bevolking. Het is dan vaak moeilijk om het ziekteveroorzakende gen met zekerheid aan te wijzen.”

Voor de stofwisselingsanalyse gebruikte Wevers een Time of Flight massaspectrometer. Dat apparaat bepaalt zeer precies het gewicht van alle moleculen in een lichaamsvloeistof, zo dat snel bekend is welk molecuul het is. De methode is duizend keer gevoeliger dan een eerdere analyse.

Janboerefluitjesstatistiek

„Afwijkingen in de stofwisseling vind je door het signaal van één patiënt te vergelijken met gezonde controlepersonen. Maar uit één monster krijg je 10.000 signalen. Als je tussen mensen vergelijkt met janboerefluitjesstatistiek vind je altijd afwijkingen.” Wevers groep ontwikkelde metaboloom-software die zinvolle verschillen vindt. Door combinatie van exoom- en metaboloomanalyse kon het TIDE-team bij een aantal patiënten snel de ziekteveroorzakende mutatie aanwijzen, zoals bij de kleuter Nolin (zie kader).

Bij hem is een nieuwe ziekte gevonden die bij 1 op de 100.000 of 200.000 pasgeborenen voorkomt. „In dit vak zet je kleine stapjes vooruit”, zegt Clara van Karnebeek. Bij Nolin wordt nu therapie geprobeerd. Bij een andere patiënt, een zesjarige jongen met een andere genmutatie (in gen GOT2) heeft eenvoudige therapie, met vitamine B6 en het aminozuur serine, al effect gehad, vertelt Van Karnebeek. „Dat jongetje is toch wel op wonderlijke wijze opgeknapt. Hij had epilepsie vanaf de geboorte. Zijn hoofd groeide niet en hij had slappe spieren. Zijn epilepsie verdween bijna helemaal. Zijn hoofd begon te groeien. De schade die al was aangericht herstelde niet, maar hij heeft wel een veel beter leven.”

Wie de resultaten ziet, vraagt zich onmiddellijk af hoe het die jongen zou vergaan als de diagnose niet pas op zesjarige leeftijd, maar kort na de geboorte was gesteld.

Van Karnebeek: „Ik denk dat het nog heel lang gaat duren voordat van alle pasgeboren kinderen het exoom of genoom wordt gesequenced. Niet alleen vanwege de kosten, maar ook juridisch en ethisch zijn er allerlei problemen. Maar om tot een snelle diagnose bij jonge patiënten te komen, kunnen exoomsequencing en metaboloomanalyse enorm helpen.”

    • Wim Köhler