Sepsis: stilte tijdens de storm

In het ziekenhuis sterven de meeste mensen aan sepsis – in de volksmond bloedvergiftiging. Het beeld van de ziekte wordt steeds raadselachtiger. De afweer slaat op hol, maar valt tegelijk ook stil.

Abnormale witte bloedcellen in longvloeistof. Bij sepsis vallen witte bloedcellen, onderdeel van het afweersysteem, gedeeltelijk stil. Foto Istock

Sepsis, daar gaan de meeste mensen aan dood die in het ziekenhuis sterven. Steeds meer: 815 in 2005 en 1.677 in 2014. Het aantal patiënten stijgt nog harder, want het percentage mensen dat overlijdt daalt. Ongeveer 20 tot 30 procent van de sepsispatiënten overleeft niet.

Sepsis, in de volksmond bloedvergiftiging, is raadselachtiger geworden. Tot vijf jaar geleden was het vrij simpele idee dat het een uit de hand gelopen reactie van het afweersysteem is op een binnengedrongen bacterie, virus of parasiet. Longen, hart, nieren, hersenen of lever dreigen uit te vallen. Bloedvaten kunnen gaan lekken; de bloeddruk kan gevaarlijk dalen. Het nieuwe inzicht is dat de afweer ook deels verlamd kan raken.

„In ieder geval is er een enorme ontstekingsreactie die door het hele lichaam raast. Hij mist zijn doel, want hij richt zich vooral tegen het lichaam van de patiënt”, zegt hoogleraar infectieziekten Tom van der Poll in het Amsterdamse AMC. De patiënt die overlijdt, gaat dood aan zijn eigen friendly fire.

Het idee van een op hol geslagen afweerreactie ontstond dertig jaar geleden, toen immunologen de enorme variatie aan cellen en moleculen van het afweersysteem blootlegden. Maar alle medicijnen die in de daaropvolgende 25 jaar tegen de beruchte ziekenhuisdoder sepsis werden ontworpen zijn mislukt.

„We hebben als behandelaren geen enkele werkzame therapie die is gebaseerd op onze kennis van de immuunrespons bij sepsis. Misschien dachten we te simpel.” Dit zegt Joost Wiersinga, sepsiscollega van Van der Poll in het AMC.

De behandeling is er nu op gericht de sepsispatiënt de tijd te geven zijn afweer in het gareel te krijgen. Met goede zorg op de intensive care, ondersteuning van ademhaling en hart, en bewaking van de vochthuishouding.

Meer dan 25 experimentele medicijnen sneuvelden tijdens soms grote trials met sepsispatiënten. Die middelen dempten de krachtige afweerreactie. Of verhinderden het ontstaan van fatale bloedstolsels waardoor organen uitvallen. Alleen Xigris was tien jaar op de markt, maar verdween in 2011 (zie kader Xigris).

Afweer verlamd

In datzelfde jaar schreven Amerikaanse onderzoekers: bij mensen die aan sepsis overlijden is het afweersysteem juist niet altijd overactief. Na een paar dagen sepsis raakt de afweer verlamd. Zij concludeerden: misschien zijn sepsispatiënten wel beter geholpen met afweerstimulerende medicijnen, in plaats van afweeronderdrukkers.

Die afweerverlamming werd voor het eerst goed gemeten in longen en milten van sepsispatiënten die snel na het overlijden waren uitgenomen (JAMA, 21 december 2011).

De discussie over afweerverlamming sluimerde al een paar jaar voor die JAMA-publicatie verscheen. Artsen merkten bijvoorbeeld dat sepsispatiënten na een aantal ziektedagen soms ziek worden van virussen die al in het lichaam aanwezig waren, maar normaal altijd door het afweersysteem in toom worden gehouden. Dat onderzoek aan longen en milten was echter het breekpunt. Na ongeveer een week van overreactie zou de afweer bij sepsispatiënten tot stilstand komen.

De werkelijkheid is weer eens gecompliceerder dan gedacht. „Tegenwoordig weten we dat de overreactie en de afweerverlamming er gelijktijdig zijn”, zegt Van der Poll. „Het afweersysteem heeft veel onderdelen. Sommige worden platgelegd.” Witte bloedcellen, lymfocyten en monocyten, vallen gedeeltelijk stil.

Sepsisonderzoek gebeurt meestal in academische ziekenhuizen. Dat heeft een nadeel. Een patiënt met een infectieziekte die uiteindelijk sepsis krijgt is meestal al een paar dagen ziek. De infectie verergert, er ontstaat sepsis, de patiënt wordt opgenomen in het ziekenhuis – soms direct op de intensive care (IC). Dan komt de sepsisdeskundige.

Van der Poll: „Vanuit ons gezichtspunt heeft een sepsispatiënt vaak al een paar dagen ‘gerommeld’ voordat wij hem zien. Iemand die sepsis krijgt door een longontsteking heeft meestal van de huisarts al antibiotica gehad.” Daardoor is moeilijk te achterhalen wat het afweersysteem die eerste dagen deed.

Ongeluksslachtoffers

Eén categorie patiënten komt vrijwel direct na het begin van de ziekte op de IC: ongeluksslachtoffers. Van der Poll: „Die mensen liggen binnen twee uur op de IC. Onderzoek bij deze patiënten laat zien dat gelijktijdige overactieve en onderdrukte afweer al kort na een groot ongeluk aanwezig zijn. Afhankelijk van het celtype waar je naar kijkt en naar welke reacties. De veronderstelling is dat dit bij sepsis, waarbij de reactie meestal veel heftiger is, ook al snel zo is.” ”

Een belangrijk verschil tussen de actieve en de verlamde afweercel zit in de manier waarop ze energie uit voedingsstoffen halen, schreven de onderzoeksgroepen van Van der Poll en zijn Nijmeegse collega Mihai Netea vorige maand in het aprilnummer van Nature Immunology.

Van der Poll: „Neem een afweercel van een gezonde mens, doe hem in een kweekbakje en voeg wat bacteriën toe. We zien dat zo’n cel binnen minuten omschakelt van zijn gewone stofwisseling naar de aërobe glycolyse. Dat doen meer cellen die veel energie nodig hebben. Snelgroeiende kankercellen ontlenen hun energie bijvoorbeeld aan aërobe glycolyse. Dat heet het Warburg-effect en is een eeuw geleden voor het eerst beschreven. Bij afweercellen is die overgang er eerst, voordat die cel echt actief wordt en afweermechanismen ontwikkelt.”

Bij de cellen van sepsispatiënten met afweerverlamming zagen de Nijmeegse en Amsterdamse onderzoekers dat de aërobe glycolyse was uitgeschakeld. „Actief downgereguleerd”, zegt Van der Poll. „Zelfs de normale stofwisseling van die cellen is vertraagd. Wij denken dat dat regelproces ten grondslag ligt aan de afweerverlamming van sepsispatiënten. Misschien is het bedoeld om het lichaam tegen verdere schade te beschermen.”

Maar de nieuwe doctrine is dat de meeste sepsispatiënten sterven door die immuunparalyse. Van de mensen met sepsis die sterven, gaat ongeveer een derde in de eerste week dood. Van der Poll: „De meeste sepsispatiënten sterven ná de eerste week en die hebben allemaal verschijnselen van immuunparalyse.”

De voor de hand liggende verklaring was dat sepsispatiënten met verlamde afweer nieuwe infecties krijgen, waaraan ze sterven. „Zulke secundaire infecties zijn op de IC een bekend probleem”, zegt Van der Poll. „En die zijn, staat in de recente overzichtsartikelen over sepsis, verantwoordelijk voor de late sterfte aan sepsis. Maar die bewering was niet met goed onderzoek onderbouwd.”

En het is niet waar, vond Lonneke van der Vught uit de groep van Van der Poll die het uitzocht met collega’s in Utrecht en Keulen (JAMA, 12 april). In Nederland krijgt 13,5 procent van de sepsispatiënten een IC-infectie, maar van de patiënten die niet vanwege een infectie op de IC worden opgenomen, lopen er meer een IC-infectie op (15,1 procent). „Dat is”, zegt Van der Poll, „volledig tegengesteld aan wat iedereen dacht. Uiteindelijk konden we uitrekenen dat ongeveer 10 procent van de sepsismortaliteit door een IC-infectie komt. In de praktijk maakt het voor sepsispatiënten maar heel weinig uit of ze wel of niet een nieuwe infectie oplopen.”

Dit onderzoek slaat de basis weg onder het idee om sepsispatiënten met afweerverlamming te behandelen met immuunstimulerende middelen, om hen te beschermen tegen nieuwe infecties.

Snelle tests

Simpele oplossingen (geef sepsispatiënten afweerstimulerende middelen) zijn er niet, zeggen Van der Poll en Wiersinga. Van der Poll: „ Ja, de immuunparalyse kan wel bijdragen aan de sterfte, maar we weten niet hoe.”

„Als je ooit gericht wilt ingrijpen, met het remmen van overactieve delen van het afweersysteem en het stimuleren van verlamde afweercellen, dan moet je eerst snelle tests hebben die laten zien wat er in een patiënt gebeurt”, zegt Joost Wiersinga. Hij coördineert EU-onderzoek naar die snelle biomarkers. „Je moet het binnen een paar uur weten. Als je een conventionele test doet heb je pas na één of twee dagen antwoord van het laboratorium. Dan kan de sepsisreactie in een patiënt alweer veranderd zijn.”

Misschien zijn er toch combinaties van medicijnen die de extreme onbalans bij een sepsispatiënt herstellen. Of in elk geval de helpende hand kunnen bieden om weer een normale stofwisseling en een normale afweerreactie te krijgen. Maar die moeten op de persoon zijn toegesneden.

„Maar dit is betrekkelijk nieuwe geneeskunde”, zegt Van der Poll. „Nog niet zo lang geleden zouden de meeste mensen met zo’n ernstige ziekte al zijn overleden. Ons onderzoek deden we bij mensen die al een week op de IC lagen. Die mensen worden nu met behulp van apparatuur kunstmatig steeds beter in leven gehouden.”

Een laatste nieuw inzicht is dat voor veel mensen die ernstige sepsis overleven het leven vaak niet meer wordt wat het was. „In het verleden”, schreef de Britse IC-specialist Stephen Brett eerder deze maand in een commentaar in The BMJ (17 mei online), „ontsloeg de IC-staf een patiënt dan naar een gewoon ziekenhuisbed met het gevoel goed werk te hebben gedaan.” Het Amerikaanse onderzoek waarop Brett doelde, liet zien dat ex-sepsispatiënten de eerste twee jaar na hun ontslag uit het ziekenhuis nog een 22 procent hogere kans hebben om te sterven. De moeilijkheden die ze hebben, schrijft Brett, hebben te maken met spier- en krachtverlies, geheugenproblemen, angst, depressie en posttraumatische stress.

Wie overlijdt in het ziekenhuis, doet dat meestal aan sepsis. Het idee dat de afweer op hol slaat door een infectie blijkt veel te simpel. En medicatie is er niet.