Ernstige fouten bij fatale medicijnproef Frankrijk

Bij een fataal verlopen Frans medicijnexperiment in januari zijn ernstige fouten gemaakt. De Europese regels moeten worden aangepast, concludeert de inspectie.

foto Istock

Bij een medicijnexperiment van een bedrijf in het Franse Rennes stierf in januari een deelnemer, twee anderen liepen blijvende hersenschade op. Het waren gezonde vrijwilligers die betaald kregen voor hun deelname.

Bij het experiment zijn ernstige fouten gemaakt. Dat staat in het eindrapport over het ongeluk dat de Franse inspectie van Volksgezondheid maandag heeft gepubliceerd. De fouten zijn gemaakt door het Franse bedrijf Biotrial, gespecialiseerd in medicijnonderzoek bij mensen, en het Portugese farmaciebedrijf Bial dat het medicijn liet onderzoeken.

De Europese regels voor medicijnexperimenten met gezonde en betaalde vrijwilligers zouden moeten worden aangepast. De inspectie concludeert wel dat de vergunningen voor het experiment terecht waren verleend.

Wat ging er fout?

1. De gestorven vrijwilliger ging te laat naar het ziekenhuis

Het ongeluk gebeurde in een groep van zes mensen die tien achtereenvolgende dagen 50 milligram van het experimentele medicijn BIA 10-2474 zouden krijgen. De deelnemers leefden gedurende het experiment 14 dagen in het instituut van Biotrial in Rennes.

Na het slikken van de vijfde dosis, aan het begin van de ochtend, kreeg een van de zes deelnemers hoofdpijn en werd duizelig. In de loop van de dag verergerde zijn ziekte en ’s avonds werd hij in het universitair ziekenhuis in Rennes opgenomen. Hij raakte in coma en werd drie dagen later hersendood verklaard.

Het duurde veel te lang voordat de ziekte van de patiënt serieus werd genomen, vindt de inspectie. Biotrial voerde ter verdediging aan dat de verschijnselen niet wezen op een bijwerking van het medicijn. Maar het instituut moet volgens de regels ‘topzorg’ organiseren voor patiënten die onder zijn hoede zijn.

2. Andere deelnemers hoorden niet dat iemand heel ziek was geworden

Helemaal kwalijk is dat de volgende ochtend de vijf overigen gewoon hun zesde dosis kregen. Ze zijn niet geïnformeerd over wat er met een groepsgenoot was gebeurd. En kregen dus niet de mogelijkheid om te stoppen met de proef. Dat is in strijd met de regels van informed consent. Deelnemers aan een medische proef moeten volledig op de hoogte zijn gebracht van mogelijke gevolgen. Dat is niet beperkt tot informatie aan het begin van het experiment.

Vier van de vijf kregen daarop ook hoofdpijn, raakten versuft, hadden geheugenproblemen, ook door duidelijke zwellingen en misschien kleine bloedinkjes in hun hersenen. Zij werden alle vijf in het ziekenhuis opgenomen. Zeker twee van de vooraf gezonde vrijwilligers aan de (betaalde) medicijnproef hebben blijvende hersenschade overgehouden.

Tenslotte verwijt de inspectie Biotrial en Bial dat ze de gezondheidsautoriteiten te laat hebben geïnformeerd. De Franse minister van Volksgezondheid Marisol Touraine heeft Biotrial een maand gegeven om procedures bij te stellen. Anders verliest het bedrijf zijn vergunning.

3. De vrijwilligers kregen een te hoge dosis van het medicijn

Los daarvan was de vraag of het terecht was dat dit experimentele medicijn, in deze dosering tien dagen lang aan zes mensen werd gegeven.

De overleden en beschadigde proefpersonen waren niet de eerste mensen die het middel kregen. De experimenten met proefpersonen met BIA 10-2474 begonnen al een half jaar eerder. Biotrial gaf toen, geheel volgens een goedgekeurd protocol, eerst eenmalige lage doses aan steeds andere groepjes mensen, oplopend van 0,25 tot 100 milligram.

Daarna kregen groepjes mensen tien dagen achtereen een dosis. Het experiment begon met 2,5 milligram per dag; andere groepen kregen tien dagen lang 5, 10 en 20 mg. In de groep die 50 milligram kreeg, ging het ineens mis.

Een deskundigencommissie van het Franse medicijnbeoordelingsagentschap ANSM concludeert: bij mensen is de maximaal werkbare dosis ongeveer 4 mg.

Volgens de commissie heeft het medicijn in hogere dosering zelfs „alle kans” om aan verwante enzymen te binden en de stofwisseling, vooral in de hersenen, te verstoren. De commissie vindt die overdosering de waarschijnlijkste verklaring voor deze ramp.

4. De dosering werd ten onrechte niet aangepast na tests op mensen

In de vele dierproeven met BIA 10-2474 waren de gevaren niet naar voren gekomen. Dieren kunnen zonder schade een veel hogere dosis aan, en zo was de uiteindelijk schadelijke dosis van 50 milligram te verdedigen.

Maar de maximaal werkzame doses blijkt in mensen tienmaal zo laag te zijn. Die gegevens hadden Biotrial en Bial inmiddels verzameld in de mensenproeven, waardoor iets anders besloten had kunnen worden. Maar de bedrijven trokken er geen conclusies uit. Ze hielden vast aan het van tevoren bedachte protocol.

Om dit op te lossen, moeten de regels in de EU, en eigenlijk op de hele wereld, worden veranderd, vindt de ANSM. Volksgezondheidminister Marisol Touraine heeft nu gezegd daarmee bezig te gaan.

5. Het was niet te verwachten dat deze ‘pijnstiller’ zou werken

BIA 10-2474 zat in de pijplijn van het Portugese farmaceutische bedrijf Bial. Dat is een klein bedrijf dat lang medicijnen heeft gemaakt die door andere bedrijven zijn ontwikkeld en uit patent zijn. Maar de afgelopen jaren ontwikkelde het bedrijf ook eigen medicijnen.

BIA 10-2474 remt een enzym (FAAH) dat in het lichaam de stof anandamide afbreekt. Anandamide is een lichaamseigen variant van de actieve stof THC in cannabis. Wie BIA 10-2474 krijgt, houdt meer van de lichaamseigen cannabis-nabootser anandamide beschikbaar.

De vraag is wat Bial met deze FAAH-remmer voorhad. Pijn stillen, zei het bedrijf tijdens overleg met de deskundigencommissie. Maar in haar rapport laten die deskundigen zien dat BIA 10-2474 daar niet erg goed in is.

Er is al een tiental andere FAAH-remmers ontwikkeld, die waarschijnlijk nooit op de markt komen. Bij de eerste experimenten in mensen viel hun effect tegen. BIA 10-2474 is ook nog eens tienmaal minder doelgericht dan de andere FAAH-remmers. Het beïnvloedt daardoor veel sneller de werking van andere enzymen.

Aan deze farmacologische overwegingen zijn geen consequenties verbonden. Op dit moment, schrijft de Franse inspectie, is er geen instantie die een bedrijf ervan kan weerhouden een medicijn op de markt te brengen en daarvoor de vereiste experimenten met proefpersonen uit te voeren.

Er moet, vindt de inspectie, een internationale discussie komen over de vraag of proefpersonen wel mogen worden blootgesteld aan medicijnen die weinig meerwaarde zullen hebben voor het bestaande medicijnarsenaal.