Hersenwybertjes

Sinds kort is te zien hoe de hersencellen zich in het embryo ontwikkelen. Namelijk volgens een ruitjespatroon dat al een halve eeuw terug werd ontdekt – en miskend.

Grijze massa. Niet voor niets hebben hersenen deze vage bijnaam gekregen. Zelfs voor ervaren neuro-anatomen is het niet makkelijk alle structuren in de hersenen te herkennen en te bepalen welke functie ze hebben. Maar dat verandert nu snel: dankzij onderzoek waarin het lot van de vroegste hersencellen in het embryo precies gevolgd wordt tijdens de ontwikkeling. „Er blijkt wel degelijk logica te zitten in de opbouw van de hersenen”, zegt emeritus hoogleraar neuro-anatomie Rudolf Nieuwenhuys (88).

Nieuwenhuys is als senior-onderzoeker verbonden aan het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen te Amsterdam. Onlangs publiceerde hij het boek Towards a new Neuromorphology, samen met de Spaanse neuro-embryoloog Luis Puelles. Het is een bundeling (344 pagina’s) van voordrachten die zij hielden over de nieuwste inzichten in het ontstaan van de menselijke hersenen.

„Neem bijvoorbeeld de hersenkernen, de grote schakelcentra van neuronen in de hersenen”, zegt Nieuwenhuys. „Daarvan zijn er ruim vierhonderd. Voor studenten geneeskunde lijkt het alsof ze in aardappelenzak van iedere aardappel domweg de naam en de positie uit het hoofd moeten leren, zonder te begrijpen waarom die aardappels juist op die plekken zitten.”

Maar, zegt Nieuwenhuys, de hersenkernen zitten niet op willekeurige plaatsen: „Als je alle celmassa’s in de hersenen tijdens de ontwikkeling volgt van oorsprong tot eind, begrijp je veel beter hoe die uiterst complexe en perfect functionerende structuur ontstaat. Dat is de nieuwe neuromorfologie. De grondpatronen zitten stevig verankerd in de genen, weten we nu. Daar zit de regie. Een definitief antwoord hebben we nog niet, maar de eerste contouren tekenen zich af om het te kunnen begrijpen.”

Vergeten pioniers

Er zijn pioniers geweest in de hersenwetenschap die al vroeg de essentie van de hersenontwikkeling ontdekten. Maar omdat hun ideeën niet in overeenstemming waren met de mainstream van de wetenschap in hun tijd, is hun werk verguisd en vergeten. Dat overkwam bijvoorbeeld de Zweedse neuro-embryologen Harry Bergquist en Bengt Källén, die in 1954 een artikel publiceerden waarin zij beschreven dat de hersenontwikkeling begint met een ruitvormig patroon van grondeenheden. Tijdgenoten negeerden hun onderzoek volledig, vertelt Nieuwenhuys. „Heel tragisch. Källén raakte zelfs zo gedesillusioneerd dat hij het vakgebied de rug toekeerde en zich met tumorepidemiologie ging bezighouden. Maar het moderne hersenonderzoek geeft Bergquist en Källén alsnog gelijk! Wat zij door heel goed door de microscoop kijken naar vroege embryo’s vaststelden, is nu met behulp van moleculaire technieken volledig bevestigd”.

In de vroege ontwikkeling bestaat het centrale zenuwstelsel nog slechts uit één cellaagje. Daarin ontstaat structuur doordat cellen op vaste plaatsen signaalstoffen (zogeheten morfogenen) gaan uitscheiden. De concentratie van deze morfogenen neemt af met de afstand, en het zijn deze concentratiegradiënten die een organiserend patroon vormen. Er ontstaat zo een blauwdruk voor de jonge hersenaanleg die precies overeenkomt met het ruitpatroon van grondeenheden dat Bergquist en Källén ontdekten.

Tijdens de groei van de hersenen blijven de grenzen van deze eenheden intact. De neurale ontwikkelingsprocessen – zoals celvermeerdering, celmigratie en de vorming van zenuwcentra of hersenkernen – vinden hoofdzakelijk binnen de grondeenheden plaats. Het begint met de vermeerdering van nog ongedifferentieerde matrixcellen in de binnenste zone van de grondeenheden. Van daaruit migreren de nog onrijpe, maar niet meer delende ‘neuroblasten’ naar meer oppervlakkig gelegen zones van ‘hun’ grondeenheid.

Niet zelden vormen zich in reeksen van aanpalende compartimenten groepen van cellen die in structuur en positie sterk op elkaar lijken. Zulke celgroepen kunnen gedurende de verdere ontwikkeling fuseren tot ‘suprasegmentale complexen’. De zenuwcellen, die aan de vorming van deze complexen deelnemen, blijven binnen de grenzen van hun eigen grondeenheden. Hersenkernen ontstaan doordat cellen op kluitjes bijeen gaan liggen. Die liggen dus altijd binnen een compartiment, op een vaste plaats.

„We zijn nu in staat om de precieze oorsprong en ontwikkeling van alle hersencentra vast te stellen”, zegt Nieuwenhuys, „En dat betekent het definitieve einde van het ‘aardappelzak’-tijdperk.”

‘Geno-architectuur’

Nieuwenhuys’ Spaanse collega Puelles is een expert in het volgen van cellen in de zich ontwikkelende hersenen. Aan de hand van gelabelde genen of hun eiwitproducten kan hij precies zien waar zij blijven. „Hij spreekt van de geno-architectuur van de hersenen”, vertelt Nieuwenhuys. „Met zijn moleculaire technieken heeft Puelles wel vijftien nieuwe hersenkernen in het pretectum gevonden! Dat is een piepklein gebiedje in de hersenen waar binnenkomende visuele informatie van de oogzenuw aftakt. Binnen dit pretectum blijken nu meer dan dertig verschillende kernen te zitten.” De functie van het gros van deze kernen is vooralsnog onbekend.

Puelles ontdekte verder dat zenuwbanen in de hersenen vaak in de randzones van morfologische grondeenheden lopen. Nieuwenhuys: „Dat zegt iets over hoe zij hun weg vinden om de juiste verbindingen te leggen. Jonge zenuwvezels vormen uitlopers met knoppen aan het uiteinde die soms nog groter zijn dan de cellichamen. Het zijn deze ‘snuffelorganen’ aan de zenuwuiteinden waarmee ze precies hun weg vinden. Het zoeken naar de bestemming is een kwestie van chemisch aantrekken en afstoten. Als de eerste verbinding eenmaal is gelegd, kunnen andere vezels het spoor volgen.”

Nieuwe inzichten in de bouw van de hersenen moeten uiteindelijk ook leiden tot een beter begrip van de werking van de hersenen, zegt Nieuwenhuys. „Maar eenvoudiger zal het er niet op worden”, waarschuwt hij, „Als je goed gaat kijken wordt het altijd nóg ingewikkelder.”