‘Groot deel medicijnstudies deugt niet’

Bert Leufkens, toezichthouder geneesmiddelen „We moeten nog scherper zijn bij de toelating van nieuwe medicijnen”, zegt de voorzitter van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen.

Bert Leufkens: „Elk medicijnendossier is een verzameling van grijstinten. Nooit zwart, nooit wit.” Foto Olivier Middenorp

Er zitten tientallen veelbelovende geneesmiddelen voor onder meer kanker en chronische ziekten aan te komen. Ook al zullen zeker niet alle patiënten er baat bij hebben, een aantal kan mogelijk worden geholpen. Daarom moeten nieuwe middelen zo snel mogelijk aan patiënten worden gegeven, zeggen nogal wat patiënten, artsen én farmaceutische fabrikanten. Ook steeds meer politici en sponsors van biomedisch onderzoek zijn die mening toegedaan.

Wetenschappers en maatschappelijke organisaties bepleiten juist steeds luider het tegenovergestelde. Geneesmiddelen blijken in de praktijk vaak veel minder effectief dan gedacht, zijn peperduur en vertonen nogal eens – dodelijke – bijwerkingen. Nieuwe geneesmiddelen moeten volgens hen juist minder snel op de markt komen.

Bij het besluit of en wanneer een nieuw medicijn op de Europese markt komt, heeft Bert Leufkens een heel zware stem. Leufkens is voorzitter van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Net als de andere nationale registratieautoriteiten in de Europese Unie beoordeelt het CBG nieuwe middelen onder de vlag van de European Medicines Agency (EMA). „In aantallen dossiers die wij behandelen behoren wij net als Zweden en het Verenigd Koninkrijk al jaren tot de top-5 in Europa”, zegt Leufkens op het CBG-kantoor in Utrecht.

Leufkens en de zijnen zijn op de Europese medicijnmarkt de poortwachters, die besluiten over mensenlevens en miljarden euro’s. „Er is eigenlijk nooit een goed moment om een geneesmiddel te registreren”, zegt Leufkens. „Als ik het vandaag doe, zegt iemand: dit had je gisteren moeten doen. En een ander zegt: je had het moeten uitstellen, want dan had je nog meer onderzoek kunnen doen.”

Met een breinaald porren en prikken wij in de dossiers om te zien of onderzoeks- gegevens kloppen

Dit politieke en maatschappelijke debat zwelt aan, doordat geneesmiddelen onbetaalbaar dreigen te worden. De Tweede Kamer sprak er vorige week opnieuw over met minister Edith Schippers (Volksgezondheid, VVD), die van dure medicijnen een speerpunt heeft gemaakt nu Nederland dit halfjaar voorzitter van de Europese Unie is. Schippers maakt daarbij veel werk van zogeheten adaptive pathways, waarmee middelen sneller worden toegelaten en eerder is te zien welke patiënten er baat bij hebben.

Bij een bezoek aan de Tweede Kamer waarschuwde de Deense hoogleraar Peter Gøtzsche juist tegen de versnelde toelating van medicijnen, die volgens hem de deur wagenwijd openzet voor nog meer gevaarlijke en dure pillen.

In zijn boek Dodelijke medicijnen breekt Gøtzsche de staf over de farmaceutische industrie en over de registratieautoriteiten, die laks zouden zijn. Zijn pijlen richt hij onder meer op antidepressiva, die in de jaren negentig op de markt kwamen (de zogeheten ssri’s). In een zeer grondig onderzoek in het medisch toptijdschrift The BMJ toonde Gøtzsche onlangs aan dat de registratie van de bijwerkingen (zoals agressie) tekort is geschoten. Het CBG was destijds nauw betrokken bij de registratie van ssri’s.

„Gøtzsche vindt dat we niet genoeg naar de veiligheid hebben gekeken. Dat hebben we wel”, reageert Leufkens. „Daarom hebben we destijds bepaald dat ze niet aan kinderen gegeven mochten worden. We zijn heel terughoudend geweest. Maar als we ze helemaal niet hadden toegelaten, hadden patiënten ook niet kunnen profiteren van de baten.”

Voor het onderzoek naar de bijwerkingen kreeg Gøtzsche van u onderzoeksgegevens, waar hij weinig aan had. Waarom was er zoveel zwartgelakt?

„Zijn aanvraag kwam in een periode dat het CBG nog zei: ‘Een dossier is vertrouwelijk, tenzij’. Nu is het dossier ‘open, mits’. We zijn internationaal bezig te regelen dat de industrie dossiers anders aanlevert, zodat we data met een druk op de knop kunnen aanleveren zonder bijvoorbeeld privacygevoelige informatie. Over de hele linie zijn daarnaast onze criteria verder aangescherpt. Studies voor kanker- of parkinson-middelen worden al beter opgezet, zodat de resultaten betrouwbaarder zijn. We doen er alles aan om het vertrouwen in het geneesmiddelenonderzoek te behouden en te vergroten. „De voorbeelden van Gøtzsche zijn dan ook nogal eens verouderd. Dat neemt niet weg dat hij enkele heel terechte punten heeft, vooral het punt dat we bij toelating nog scherper zullen moeten zijn.”

Hoe doet u dat?

We zagen de dossiers langs alle kanten door. Als we het niet geloven, laten we het middel niet toe tot de markt

„Met een breinaald porren en prikken wij in de medicijnendossiers om te zien of de onderzoeksgegevens kloppen.”

Het beeld van de breinaald zal Leufkens vaker gebruiken. Hij en zijn collega’s prikken daarmee in de reeks klinische studies die fabrikanten moeten doen voor de registratie van een nieuw geneesmiddel. In deze studies krijgt een aantal proefpersonen het nieuwe middel en een aantal niet.

Zo kun je zien of een patiënt baat heeft bij een middel, hoe groot de bijwerkingen (risico’s) zijn en, last but not least, of de baten-risicobalans positief uitvalt.

Klinische studies zijn de alfa en omega van de medicijnontwikkeling, maar in de medische wereld groeit twijfel over hun kwaliteit. Het vooraanstaande tijdschrift The Lancet schreef bijvoorbeeld vorig jaar in een vlammend commentaar: „Een groot deel van de wetenschappelijke literatuur, misschien de helft, zou eenvoudig onwaar kunnen zijn.”

Klopt dat?

„Ja, wij zien dat ook. Als we alle data langs de puristische meetlat leggen, dan zeg ik ook: klopt dat wel? Als ik puur als wetenschapper naar studies kijk, dan ben ik heel kritisch. We hadden onlangs een collegevergadering over dit onderwerp en dan gaat het alleen maar hier over. Dan zitten we bij elkaar met de beoordelaars die alle studies hebben doorgezaagd. Hun rapporten zijn niet veel anders dan wat je in The Lancet leest; van dit klopt niet, en dit is geselecteerd.” Want vaak blijkt dat door de selectie van de data de baten van een middel rooskleuriger en de bijwerkingen geringer worden voorgesteld.”

Wat doet u dan?

„Wij wegen dat met de vraag: leidt de vertekening ertoe dat de baten-risicobalans niet langer positief is? Regelmatig sturen we iets terug en zeggen we: ‘Die analyse moet nog een keer gedaan worden’. Als de data zo zijn dat het niet verantwoord is om een middel voor te schrijven aan een grote populatie, dan maken we de indicatie smaller, dus voor een kleinere populatie. We krijgen dossiers op ons bureau en zagen die langs alle kanten door. Als we het niet geloven, dan is het antwoord nee.”

Dat gebeurt niet vaak genoeg, vindt Gøtzsche.

„Elk dossier is een verzameling van grijstinten. Nooit zwart, nooit wit. Neem de psychiatrie. De afgelopen tien, vijftien jaar is er geen enkel groot relevant middel geregistreerd voor een psychische aandoening. Daar zijn allerlei conferenties over georganiseerd. Sommigen wijzen naar ons: jullie zijn veel te streng en willen allemaal dingen weten en uitzoeken.”

Toch lijkt het Zorginstituut Nederland (ZIN), de belangrijkste adviseur voor het verzekerde pakket, strenger. Het Zorginstituut schiet steeds vaker middelen af omdat die te duur zijn en oordeelde dat Vimizim – een middel voor een stofwisselingsziekte – onvoldoende werkzaam is om vergoed te worden. Het CBG had Vimizim als voldoende effectief beoordeeld.

Hoe kan dat?

„Het ZIN is kritisch over de klinische studies en heeft daarbij heel valide punten. Maar voor ons valt dit middel binnen de grijstinten. Wij kijken naar werkzaamheid en veiligheid, het ZIN naar de vraag: is werkzaamheid voldoende voor vergoeding? Het is lastig dat een patiënt dan in de krant moet lezen: de ene autoriteit vindt dat het werkt en andere dat het niet werkt. Daarom heb ik gebeld met het ZIN, om verwarring in de toekomst te voorkomen. Wij moeten ondanks de afgebakende verantwoordelijkheden toch meer begrip krijgen voor elkaars denkkader.”

Wat heb je aan je breinaald als het materiaal niet goed genoeg is?

„Ik ben nu acht jaar voorzitter en ik ben ook nog hoogleraar in Utrecht, en dit vind ik nog steeds dé grote uitdaging en zorg. Ik heb alleen geen alternatief voor de breinaald.”

Zou u geen toegang moeten hebben tot de ruwe onderzoeksgegevens?

„Daar wordt in de EU wel over gesproken. In Europa moeten firma’s complete dossiers inleveren, zonder ruwe data. In de Verenigde Staten gaat de [registratieautoriteit] FDA inderdaad terug naar de ruwe data en bouwt vandaaruit de conclusie op. Ik ben er niet van overtuigd dat dit voordeel biedt. Want ook als wij het gevoel hebben dat er wat aan de hand is, dat iets niet consistent is – bijvoorbeeld dat paragraaf 27 niet klopt met paragraaf 54 – dan kunnen wij dat ook zien.”

Moet je niet veel meer registers met patiëntengegevens bouwen om ook na toelating te kijken hoe goed een middel in de praktijk werkt?

„Ik heb zelf bij de EMA in verschillende dossiers geprobeerd om registries af te dwingen bij een firma, als onderdeel van registratie. Toen kwamen er lawyers van de EMA en die zeiden: ‘Je kunt alles van ze vragen, maar dit is in Europa heel lastig af te dwingen’. We zijn wel bezig om dit voor elkaar te krijgen: met werkgroepen bij de EMA, met het ministerie, in overleg met de beroepsgroepen. We moeten de postmarketing, dus het onderzoek na de registratie, veel beter regelen.”

U doelt op de verkenning van adaptive pathways, waarmee middelen sneller aan een patiënt gegeven kunnen worden?

„Ja. Moet je bijvoorbeeld trajecten verkorten, zodat een patiënt sneller aan een medicijn komt? Hamvraag blijft: hoe kun je onzekerheid op de beste manier afdichten? Ofwel door data te vragen voordat je het besluit neemt, ofwel door een patiënt adequaat te volgen met monitoring en studies. Als je dit niet goed regelt, neem je een onverantwoord risico.”