Een bacterie met alleen design-DNA

Biotechnologen bouwden een bacterie met een synthetisch, uitgekleed DNA-pakket: een werkpaard voor de biotechindustrie.

Onder de microscoop zien kolonies van JCVI-syn1.0 (midden links) er anders uit dan JVCI-syn3.0 (midden rechts). Onder: detailopnames van beide versies kunstbacteriën.

In het lab van biotechnoloog Craig Venter is een bacterie geboren met volledig kunstmatig DNA. De onderzoekers van het J. Craig Venter Institute hebben de bacterie zelf ontworpen en gemaakt. Ze wilden een bacterie bouwen met zo weinig mogelijk genen. Dat is gelukt: hun bacterie heeft een kleiner DNA-pakket dan elke in de natuur levende cel. Donderdag presenteerden ze hun creatie in Science.

De minibacterie is een mijlpaal in een project dat al 12 jaar loopt, met designer-bacteriën als einddoel. De droom van Venter is dat biotechnologen niet langer bestaande bacteriën manipuleren, zoals nu gebeurt, maar zelf ontwerpen en in elkaar zetten.

De eerste doorbraak kwam in 2010. In dat jaar presenteerde Venter met veel bombarie de eerste bacterie met een zelfgebouwd genoom (een compleet DNA-pakket). Ze doopten hem JCVI-syn1.0. Venters team was erin geslaagd een genoom op te bouwen uit synthetische DNA-grondstoffen, en dat genoom in een lege bacterie te transplanteren.

Maar de inhoud van het genoom was niet zelf ontworpen: het was grotendeels een kopie van de bacterie Mycoplasma mycoides. Wilde mycoplasma’s zijn bacteriën die dieren als runderen en geiten besmetten.

Met deze minibacterie experimenteerden Venter en zijn collega’s voor het eerst met een genoom van eigen ontwerp. Uitgangspunt was hetzelfde basisgenoom als in 2010, maar deze keer sneden de onderzoekers meer dan 400 overtollige genen weg, tot er nog maar 473 overbleven. Bacteriën waarbij nóg meer genen werden verwijderd, waren niet levensvatbaar of groeiden te sloom.

Gepamperde labbacterie

Het eindresultaat is een Mycoplasma light, een bacterie met een zo klein mogelijk genoom. De onderzoekers gaven het celletje de naam JCVI-syn3.0, om aan te geven dat het een software-update heeft gekregen.

Het team van Venter wil de minibacterie verder onderzoeker om de minimale bestaansvoorwaarden voor leven te achterhalen. Van de 473 onmisbare genen zijn er bijvoorbeeld 150 waarvan de biologen geen idee hebben wat de functie is. „Omdat we JCVI-syn3.0 zo simpel mogelijk hebben gemaakt, kunnen we straks snel begrijpen wat deze genen precies doen”, zegt biotechnoloog Daniel Gibson van het J. Craig Venter Institute in Le Jolla, Californië. Hij werkte mee aan de bouw van de bacterie.

Ook van de genen die verdwenen, proberen de onderzoekers te leren. Sommige genen konden bijvoorbeeld worden verwijderd omdat een ander gen dezelfde functie vervulde. Andere genen konden weg omdat een gepamperde labbacterie ze niet meer nodig heeft. De kolonies JCVI-syn3.0 baden voortdurend in een oplossing met glucose. Genen om andere energiebronnen te benutten kon de bacterie dus straffeloos verliezen.

Die fundamentele inzichten zijn aardig, maar de makers hopen vooral dat hun bacterie wordt opgepikt door de industrie. „Van begin af aan denken we er ook aan om complexere organismen te ontwerpen, voortbouwend op het chassis van JCVI-Syn3.0”, zegt Gibson. Hij denkt dat ‘hergeprogrammeerde’ minibacteriën veiliger en efficiënter moleculen kunnen produceren dan gewone genetisch gemodificeerde bacteriën. „Onze cellen steken al hun energie in groeien, delen en het produceren van moleculen waarvoor ze gemaakt zijn. En omdat elk gen essentieel is, is de kans op mutatie klein.”

Concurrentie

Maar George Church, geneticus aan Harvard University, gelooft niet in de deze aanpak. Church stond zelf aan de wieg van een techniek om het genoom van een bestaande bacterie op grote schaal aan te passen (MAGE). Op deze manier heeft Church al E.coli-bacteriën gemaakt die een onnatuurlijk aminozuren inbouwen in hun eiwitten. Church wijst erop dat het team van Venter maar 5.000 baseparen (‘DNA-letters’) in het DNA van de minibacterie heeft aangepast. Zijn team heeft 4 miljoen baseparen bij de labbacterie E. coli vervangen.

Daarmee is Church de grootste concurrent van Craig Venter. „Technieken zoals CRISPR-Cas en MAGE worden nu al toegepast in de landbouw, het onderzoek en de industrie”, reageert Church per e-mail. „Jammer genoeg bespreken de onderzoekers niet wat de kosten zijn van hun systeem.”

Daarmee legt Church de vinger op de zere plek. Vooralsnog lijkt het creëren van een genoom een inefficiënt proces. Zo duurt het drie weken om een compleet genoom vanuit het niets te produceren. De bacterie groeit bovendien traag.

Nadeel is ook dat het team van Venter bij elke stap moet nagaan of ze geen foutje hadden gemaakt in het genoom dat ze aan het bouwen zijn. Aanvankelijk ging het mis, toen de onderzoekers per ongeluk een stuk DNA verwijderden dat een belangrijk gen aanschakelde (een ‘promoter’).

Gibson van het J. Craig Venter Institute stelt dat de technieken ook samen gebruikt kunnen worden: „Als een synthetisch genoom eenmaal van de grond af aan is opgebouwd, kan het daarna verder bewerkt worden.”

    • Lucas Brouwers