Ziekmakende genfout maakt soms niet ziek

Niet iedereen met een genafwijking die als ziekmakend wordt gezien, wordt ziek. Dat wordt nu steeds duidelijker.

Mensen met een genafwijking die bekend staat als ziekmakend, hebben de bijbehorende ziekte niet altijd. Dat blijkt uit Brits onderzoek onder 3.222 Britten van Pakistaanse afkomst, die vaak kinderen zijn uit neef-nichthuwelijken. Dan is er een verhoogde kans op zeldzame erfelijke ziekten.

De onderzoekers vonden bij 821 mensen genafwijkingen waarbij het zeker was dat het eiwit waar dat gen voor codeert niet wordt gemaakt, schrijven ze in Science van 3 maart. Niet al die genen waren bekend als veroorzakers van ziekten, maar bij minstens 38 mensen waren ze dat wel. De betreffende genen stonden dan als ziekteverwekkend in de gezaghebbende database Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM).

Van de mensen die aan het Britse onderzoek meededen waren vaak ook de medische gegevens bekend. Bij 6 van de 38 was de medische diagnose gesteld, bij 3 gedeeltelijk en bij de andere 29 niet.

Het kan zijn dat de ziekte dan nog tot uiting moet komen, dat mensen vage klachten hebben die ze niet aan de dokter melden, of dat de ziekte een lagere penetrantie heeft. Dat is de vakterm die inmiddels voor dit verschijnsel bestaat. Sommige genafwijkingen verhogen de kans op een ziekte. Van een genvolgorde-afwijking in het borstkankergen BRCA1 kan bijvoorbeeld bekend zijn dat 80 procent van de vrouwen daardoor ooit borstkanker krijgen. Die afwijking heeft dan een penetrantie van 80 procent.

Het was dus eerder gezien dat een genafwijking die als ziekteoorzaak bij zieke mensen wordt aangewezen niet altijd ziek maakt. Maar nu van steeds meer gezonde mensen het genoom wordt vastgesteld, wordt steeds duidelijker dat zo’n afwijking veel vaker voorkomt.

In dit onderzoek gaat het om zeldzame recessieve erfelijke ziekten. Alle mensen hebben twee kopieën van ieder gen in hun lichaamscellen. Om een recessieve ziekte te krijgen moeten beide kopieën van het gen een fout bevatten waardoor het gen niet werkt. Bij een fout in één van de kopieën beschermt de ‘gezonde’ variant tegen ziekte.

Van 638 mensen met minstens één onwerkzaam gen waren de medische gegevens bekend. Die waren gemiddeld gemiddeld niet ongezonder dan vergelijkbare mensen zonder zo’n genafwijking. Ze slikten allemaal evenveel medicijnen en gingen even vaak naar de dokter.

Er is een keerzijde: bij de onderzochte mensen was gemiddeld 5,6 procent van hun DNA in beide strengen identiek. Theoretisch werden er meer recessieve genafwijkingen verwacht dan er werden gevonden. Door miskramen, doodgeboorten en vroeg overlijden zijn dus al mensen met mutaties verdwenen.