Dwalend door dementieland

De amyloïdhypothese, die Alzheimer moet verklaren, is dit jaar precies een kwart eeuw oud. Honderden experimenten en miljoenen dollars hebben bijna niets opgeleverd. Onderzoekers zijn diep verdeeld over de vraag: hoe nu verder?

Een zestiger met een milde cognitieve stoornis verslechterde verder en had na vier jaar duidelijk alzheimer. Ieder jaar werd er een hersenscan van hem gemaakt. De krimp van delen van de hersenen is subtiel, maar zichtbaar op deze tekeningen die zijn gemaakt op basis van de steeds één plak uit de achtereenvolgende scans. Tekening Roland Blokhuizen, bron VUmc

Het idee dat de ziekte van Alzheimer ontstaat door de eiwitopstapelingen die de patiënten in hun hersenen hebben – dat moet maar eens afgelopen zijn. Alle experimentele medicijnen die die eiwitten in de hersenen aanpakken hebben nog geen patiënt geholpen.

Dat eiwit (β-amyloïd) stapelt vooral op als bijwerking van andere ziekteprocessen, zeggen de critici. „Miljoenen onderzoeksdollars [...] worden jaarlijks besteed aan anti-β-amyloïdtherapieën die niet werken en die zijn gestoeld op een onlogische hypothese.”

Michael Castello en Salvador Soriano van de Californische Loma Linda University School of Medicine trekken flink van leer. Al een paar jaar. Dat citaat was uit 2014.

De alzheimer-onderzoekswereld is diep verdeeld over de amyloïd-hypothese. Veel alzheimeronderzoekers blijven hem gebruiken om de oorzaak van alzheimer te vinden. Ook nadat de afgelopen 15 jaar meer dan 99 procent van ruim 400 experimenten met nieuwe medicijnen niets hebben opgeleverd. De amyloïd-hypothese biedt enige zekerheid: „Wat we van al die negatieve studieresultaten hebben geleerd is dat het weghalen van amyloïd waarschijnlijk wel belangrijk is, maar alleen als je het heel vroeg doet”, zegt Philip Scheltens, hoogleraar neurologie en directeur van het Alzheimercentrum van het VUmc. „Je moet ingrijpen als β-amyloïd in de hersenen nog geen schade heeft berokkend.” De critici hebben als probleem dat ze over een groot leeg onderzoeksveld uitzien. Het amyloïdonderzoek is zo overheersend dat er geen werkelijk alternatief is.

Dit jaar is de amyloïdhypothese 25 jaar oud (Hardy and Allsop, 1991). Voluit heet hij de amyloïd-cascadehypothese. Die zei dat het veelvoorkomende herseneiwit β-amyloïd bij toekomstige patiënten niet goed wordt afgebroken. De achterblijvende eiwitten kleven aan elkaar, stapelen op tot plaques, verstoren contacten tussen zenuwcellen, zorgen ervoor dat er kluwens van het eiwit tau ontstaan, veroorzaken de dood van zenuwcellen en ontstekingsreacties rond het dode weefsel. Als dat in je hersenen gebeurt blijf je niet helder denken.

Lees ook: De alzheimer-onderzoekswereld is diep verdeeld over de amyloïd-hypothese. Plaques zo snel mogelijk opruimen, betoogt de een, ook stress is mogelijke oorzaak van dementie, zegt de ander

Lange tijd had die cascade-hypothese de wind in de zeilen. Het aantal patiënten nam in de jaren tachtig toe. De gemiddelde leeftijd steeg en bij stijgende leeftijd worden meer mensen dement.

Voor alzheimer waren al veel oorzaken bedacht. Een tijdje is bijvoorbeeld gedacht dat het een soort aluminiumvergiftiging is. Maar behalve ‘genetische aanleg’ waren er geen verklaringen voor de hersenkrimp, de plaques en de kluwens die Aloïs Alzheimer in 1906 voor het eerst beschreef toen hij de hersenen van een 56-jarige overleden vrouw onderzocht. Zij was vijf jaar eerder – achterdochtig, in de war, vergeetachtig en apathisch – in zijn psychiatrische kliniek in Frankfurt gekomen. Haar taalproblemen namen snel toe.

In de jaren negentig en het begin van deze eeuw volgde de ene ontdekking op de andere. Het gen dat voor β-amyloïd. Andere eiwitten die aanmaak en afbraak ervan regelen. De farmaceutische industrie begon de speurtocht naar medicijnen die de vorming van β-amyloïdplaques moesten verhinderen – of die plaques opruimen.

De diagnostiek is de afgelopen 20 jaar spectaculair verbeterd. Aanvankelijk was alleen na de dood door hersenonderzoek vast te stellen of iemand die dementeerde aan Alzheimer leed. Maar er kwam een test die β-amyloïd in hersenvocht aantoonde. En uiteindelijk – tien jaar geleden – verscheen de amyloïd-PET-scan waarmee β-amyloïd in de hersenen van levende mensen kan worden aangetoond. Toen ontspoorde de amyloïdhypothese.

Er kwamen hersenbeelden van oude mensen die níet dement waren, maar met véél amyloïdeplaques in hun hersenen. En er verschenen patiënten met alle uiterlijke verschijnselen van alzheimer, waar geen plaques in de hersenen waren te zien. En de medicijnen die plaques konden opruimen. Die deden dat bij muizen. En ook redelijk bij demente mensen. Maar die bleven dement. Het ene experimentele medicijn na het andere mislukte. Nu zijn er twee stromingen (zie kaders). De ene geeft amyloïd voorlopig de hoofdrol. De andere probeert andere wegen in te slaan. Noodzakelijkerwijs komen ze elkaar weer tegen.