Nieuwe DNA-techniek helpt bij spierziekte muis

Volwassen muizen met de spierziekte van Duchenne hebben de kracht in hun spieren deels weer teruggekregen door de reparatie van een gen. Niet alleen hun skeletspieren werden sterker, ook hun hartspier en middenrifspier werden krachtiger. Drie teams van verschillende Amerikaanse universiteiten publiceerden op nieuwjaarsdag tegelijk hun resultaten in Science.

Alle drie maakten ze gebruik van CRISPR-Cas, een nieuwe techniek die het mogelijk maakt heel nauwkeurig in het DNA te knippen. Dat dit nu in drievoud bij muizen is gelukt, laat zien dat met deze techniek in principe ook voor mensen met de spierziekte van Duchenne een nieuwe geneeswijze ontwikkeld kunnen worden, al zal dat nog wel even duren.

„Een mooie aanpak”, reageert de Leidse geneticus Gert-Jan van Ommen, „omdat het fouten in het gen in principe permanent kan herstellen”. Van Ommen ontwikkelde eerder de zogeheten exon-skipping techniek om Duchenne te behandelen. Die beoogt hetzelfde effect, maar dan door een gedeelte van het gen af te dekken met een passend molecuul, waardoor het stukje met de mutatie overgeslagen wordt bij het maken van het eiwit.

De ziekte van Duchenne is een ernstige erfelijke aandoening die vooral bij jongens voorkomt (in Nederland wordt 1 op de 4.000 jongens ermee geboren). De ziekte wordt veroorzaakt door een fout in het dystrofine-gen, waardoor er geen of een te kort dystrofine-eiwit wordt geproduceerd in spiercellen. Dat leidt ertoe dat spiercellen op den duur afsterven. Patiënten hebben last van toenemende spierzwakte, hartproblemen en problemen met de ademhaling. De meeste patiënten overlijden tussen hun twintigste en dertigste.

Met de CRISPR-Cas-techniek zijn de Amerikaanse teams erin geslaagd een stuk uit het dystrofine-gen te knippen dat de gewraakte mutatie bevatte. Na de ingreep produceerden sommige spiercellen een verkorte, maar functionele versie van het dystrofine-eiwit. Dat was voldoende om Duchenne-muizen weer iets van hun normale spierkracht terug te geven. Volgens de onderzoekers kwam dystrofine in behandelde spieren weer terug op 8 procent van het normale niveau. De helft daarvan is al genoeg om de spierfunctie gedeeltelijk te herstellen.

Er is zeker nog ruimte voor verbetering, schrijven de onderzoekers. Als het lukt om dystrofine tot 30 procent van het normale niveau te herstellen, zou er zelfs helemaal niets meer van het gendefect te merken zijn.

De CRISPR-Cas-techniek is ontleend aan de manier waarop bacteriën binnenkomende virussen onschadelijk maken. Het systeem herkent bepaalde genetische sequenties en knipt die door. Onderzoekers hebben dit systeem aangepast zodat het gebruikt kan worden als precisie-instrument om in zoogdiercellen genen uit te schakelen of deels weg te knippen. De Amerikaanse onderzoeksteams verpakten hun CRISPR-Cas-combinatie in een verkoudheidsvirus, dat ervoor zorgde dat het efficiënt in de cellen van levende muizen werd afgeleverd. Een van de onderzoeksteams wijst erop dat het genetisch herstel ook was opgetreden in de spierstamcellen van de muizen, wat de hoop geeft dat verder herstel mogelijk is.

Het zal „nog een hele toer” worden om de CRISPR-Cas verder te ontwikkelen voor menselijke toepassing, denkt Van Ommen. „In vergelijking met muizen heb je bij patiënten een veel hogere dosering nodig, die zoals ieder medicijn onder tiptop condities geproduceerd moet worden.”