Het gevecht met de stille malaria

De bestrijding van malaria richt zich nu vooral op de muskiet. Teun Bousema verlegt de strijd naar de parasiet. Alleen zo kun je malaria uitroeien. Met een nieuw vaccin uit missionarisbloed kan hij nu in proefdieren de parasiet de baas.

Malariaonderzoeker Teun Bousema in het laboratorium met een gazen kooi met duizenden malariamuggen. Foto Flip Franssen

Malaria wereldwijd uitroeien? Een wetenschapper die dat wil is „of naïef of heel erg ambitieus”, zegt epidemioloog Teun Bousema (38) van Radboudumc in Nijmegen. Hij drijft een beetje de spot met zichzelf. Bousema wil malaria uitroeien met een medicijn met een dodelijke bijwerking. En hij wil een vaccin maken dat niet de gevaccineerde beschermt, maar zijn buurman. In beide gevallen wil hij de malariaparasiet raken op zijn zwakste plek: de voortplanting.

Bousema lijkt een Don Quichot die vecht tegen molens, beseft hij. Zijn plan is onconventioneel, maar goed doordacht. En – belangrijk – hij weet mensen te overtuigen van het nut en de noodzaak ervan. Hij wist met zijn enthousiasme een miljoenensubsidie los te krijgen van de Bill & Melinda Gates Foundation.

Malaria is een infectieziekte die gepaard gaat met hevige koortsaanvallen, soms met dodelijke afloop. De oorzaak is een eencellige parasiet Plasmodium falciparum die woekert in het bloed van zijn slachtoffer. De besmetting wordt overgebracht door muggen. Malaria komt voor in tropisch Afrika, Zuidoost-Azië en Zuid-Amerika.

Wereldwijd stierven in 2013 naar schatting 584.000 mensen aan malaria, een bijna-halvering ten opzichte van vijftien jaar daarvoor toen de infectieziekte nog 985.000 slachtoffers eiste. Dat succes is te danken aan campagnes waarin geïmpregneerde bednetten werden uitgedeeld en waarin nieuwe medicijnen werden gedistribueerd.

„Daar zijn vele levens mee gered”, zegt Bousema „Maar het heeft weinig gedaan om de verspreiding van malaria in te dammen. Muggen in de binnenlanden van Afrika dragen de parasiet nog heel vaak bij zich. Mensen die ziek worden en een anti-malariakuur krijgen, blijven desondanks nog twee weken besmettelijk. In die tijd kunnen tientallen muggen de parasiet oppikken en verder verspreiden.”

Bovendien blijkt dat veel malaria-infecties ‘onder de radar’ blijven. „Dat is flink onderschat”, zegt Bousema. „Malariaonderzoekers hebben zich blind gestaard op kinderen omdat die vaker ernstig ziek worden. Driekwart van de malariadoden zijn jonge kinderen. Maar volwassenen in malariagebieden raken even goed besmet, alleen merken ze daar meestal niets van.”

Zulke ‘stille malaria’ werd vaak gemist, zelfs in het laboratorium. Microscopisch bloedonderzoek is nog altijd de meest gebruikte standaardtest om mensen te controleren op malaria. Daarbij wordt gekeken of er parasieten in het bloed te zien zijn. Met moderne genetische testen die veel gevoeliger kunnen detecteren blijkt er veel meer malaria te circuleren in Afrika, niet alleen bij kinderen maar ook bij volwassenen. In een review-artikel in Nature van deze week zette Bousema uiteen hoe dit het uitroeien van malaria in de weg kan staan.

Primaquine

Omdat kinderen inmiddels meestal onder een klamboe slapen, is de kans dat een volwassene gebeten wordt door een besmette mug een stuk groter, zegt Bousema, waardoor volwassenen nog belangrijker worden voor de malariaverspreiding en de epidemie een radicaal andere dynamiek krijgt. „In Burkina Faso hebben we dat gekwantificeerd. In een veertigtal huizen hebben we op drie momenten alle muggen van het plafond in de slaapkamers gevangen. Aan de hand van het DNA-profiel van het bloed in deze muggen konden we zien wie ze geprikt hadden. Kinderen onder de vijf zijn in potentie heel besmettelijk, maar het bleek dat de muggen in 85 procent van de gevallen op oudere kinderen en vooral volwassenen hadden gevoed. Op basis daarvan hebben we berekend dat volwassenen in dat dorp geheel ongemerkt voor 25 tot 50 procent bijdragen aan de verspreiding van malaria.”

Malaria is alleen uit te roeien als je nieuwe besmettingen kunt voorkomen. En dat kan eenvoudig met een oud medicijn uit de jaren veertig tegen malaria: primaquine. Het bijzondere van dit middel is dat het in één enkele dosis dodelijk is voor het geslachtelijk stadium (gametocyten) van de parasiet Plasmodium falciparum.

En bij een bloedmaaltijd kan de mug alleen door gametocyten besmet worden. Primaquine werkt als een effectief voorbehoedsmiddel, zonder seks stopt verspreiding van de malariaparasiet.

Maar er kleeft een ernstig nadeel aan primaquine: in hoge doseringen kan het acute en levensgevaarlijke bloedarmoede veroorzaken bij mensen die er gevoelig voor zijn. Hun rode bloedcellen knappen. Juist in Afrika komt deze erfelijk bepaalde gevoeligheid (een enzymvariant, G6PD) vaak voor: naar schatting bij 30 procent van de mensen.

Bousema ziet niettemin kansen het bijna vergeten malariamiddel nieuw leven in te blazen. Dat blijkt uit een veldstudie waarvan hij de resultaten dit najaar op het jaarlijkse congres van de American Society of Tropical Medicine and Hygiene presenteerde. „Toen primaquine op de markt kwam is de dosering met de natte vinger bepaald, dus vroegen wij ons af: kan dat niet lager?”, legt Bousema uit. „In Mali hebben we veldonderzoek gedaan om te kijken hoe laag je kunt gaan. Wat blijkt? Je kunt de dosis gerust halveren om een malaria-infectie effectief te steriliseren. Zeven dagen na behandeling is alles weg. Drie dagen na behandeling zie je alleen hier en daar nog een parasiet. En behandel je mensen binnen 24 uur nadat zij ziek zijn geworden, dan neem je 90 tot 95 procent van de transmissie weg.”

Behoorlijke risico’s, geen ongelukken

In een vervolgstudie in Burkina Faso heeft het team van Bousema gevoelige personen behandeld met oplopende doseringen primaquine. „Heel ingewikkeld onderzoek”, zegt hij, „Ook ethisch, want er zitten voor de deelnemers vanwege hun gevoeligheid behoorlijke risico’s aan dit middel. Daarom hebben we enorm geïnvesteerd in veiligheid en goede monitoring. Het was een studie die gedaan moest worden, maar waar weinig mensen hun vingers aan wilden branden. Gelukkig zijn er geen ongelukken gebeurd en blijkt het middel in lage doseringen zeer veilig.”

Een pil tegen malariaoverdracht is leuk, maar die zouden mensen wel bij iedere infectie opnieuw moeten nemen, en daarvoor zouden ze regelmatig hun bloed moeten laten testen. Een vaccin dat hetzelfde bewerkstelligt zou praktischer zijn. En ook dat heeft Bousema in zijn koker, voortbouwend op het werk van Robert Sauerwein, eveneens van het Radboudumc. In menselijk bloed identificeerden de onderzoekers antistoffen tegen gametocyten van de malariaparasiet. Die bleken inderdaad te kunnen voorkomen dat muggen besmet raken. Een kandidaatvaccin op basis van deze ontdekking is op dit moment in onderzoek in proefdieren.

Bousema en collega’s ontdekten dat missionarissen de ideale donoren waren voor het opsporen van antistoffen in het bloed. En niet alleen omdat ze gemakkelijk in Nederland hun bloed konden afstaan, legt hij uit: „Deze mensen hebben tijdens hun uitzending naar afgelegen gebieden in de tropen vaak wel twintig of dertig keer malaria gehad. Ze kwamen als volwassene voor het eerst in aanraking met malaria, en op dat moment waren ze meestal goed gevoed. Daardoor kon hun lichaam een goede verdediging opbouwen tegen malaria. Hun afweer is enorm effectief geworden tegen de parasiet.”

De Nijmeegse onderzoeker vindt het mooi dat zendelingen die zich hun leven lang hebben ingezet om anderen te helpen, nu lijfelijk kunnen bijdragen aan een vaccin dat anderen helpt. „Dat is de ultieme naastenliefde”, zegt hij. „Zelf ben ik ook een domineeszoon. Misschien komt daar een deel van mijn idealisme vandaan. Daar ben ik mee opgegroeid.”

Vuurvliegeiwit

Natuurlijk had Bousema de antistoffen ook kunnen opsporen in het bloed van Afrikanen, maar dat zou lastiger zijn geweest, denkt hij. „Het blijkt dat die maar bij een heel klein deel van de mensen zijn terug te vinden. Mijn hypothese is dat het lichaam van Afrikanen immunologisch al flink is uitgeput. Kinderen die bijvoorbeeld in Burkina Faso of Mali worden geboren hebben voor hun vijfde jaar al dertig keer malaria gehad. Hun afweer tegen malaria is lager en hun lichaam kan minder goed voorkomen dat ze anderen besmetten.”

In het laboratorium bleek dat de helft van alle onderzochte missionarissen de gezochte antistoffen tegen de gametocyten in het bloed had. Ter vergelijking: in nog geen 5 procent van de bloedmonsters van 600 vrijwilligers uit Burkina Faso en Kameroen zijn de antilichamen gevonden.

In Nijmegen bestaat uitgebreide ervaring met het kweken van malariaparasieten en malariamuggen. Dat maakt het mogelijk om op grote schaal te screenen welke antistoffen de overdracht van mens naar mug het sterkst remmen. Bousema: „Daarbij maakten we gebruik van genetisch gemodificeerde parasieten die een fluorescerend vuurvliegeiwit maken. Daardoor kun je onder een uv-lamp in één oogopslag zien hoeveel muggen geïnfecteerd zijn geraakt na een bloedmaaltijd. Dat is gewoon een kwestie van tellen.”

Een promovendus is in Californië een half jaar aan het werk geweest om uit te zoeken tegen welke parasieteiwitten deze antilichamen eigenlijk gericht waren. Daaruit rolde een lijstje met mogelijke kandidaten voor een vaccin. „De meest veelbelovende eiwitten zijn we nu op grote schaal aan het produceren om te kijken of deze inderdaad de gewenste antilichamen kunnen opwekken. Daarbij sneuvelen nog veel kandidaten, door onvermijdelijke technische problemen. De eerste batch is al geproduceerd door een biotechnologiebedrijf in India, waarmee intussen al dierproeven zijn uitgevoerd. In het plasma van een rat werkt het geweldig; het roept beschermende antistoffen op. Met een internationaal consortium werken we nu aan toxicologische studies. In de komende twee tot drie jaar zal duidelijk worden of het werkt als vaccin. We zullen parallel ook andere eiwitten op grotere schaal laten produceren.”

Kosteneffectief

Commercieel zal zo’n malariavaccin geen vetpot zijn, omdat westerse tropenreizigers zichzelf er niet mee kunnen beschermen, verwacht Bousema. „Kosteneffectief is een goed vaccin waarschijnlijk wel. Nu wordt er mondiaal vijf miljard euro per jaar uitgegeven aan de bestrijding van malaria met pillen en bednetten, en zonder vaccin zul je dat tot in lengte van dagen moeten blijven doen.”

Voor een effectieve bestrijding van malaria in een land zou je zo’n vaccin een keer per jaar aan de hele bevolking moeten toedienen, totdat de regio malariavrij is. „Dat zal een enorm effect hebben op de ontwikkeling van een land. Vanuit toeristisch oogpunt wordt het dan ineens veel aantrekkelijker, wat veel inkomsten kan brengen.”

Sinds deze zomer is er één malariavaccin op de markt, het zogeheten RTS,S (Mosquirix) van fabrikant GlaxoSmithkline. Dit vaccin is bedoeld om kinderen te beschermen tegen ernstige ziekte en overlijden. Maar de bescherming is lang niet volledig; veel gevaccineerde kinderen kregen toch nog malaria, bleek tijdens veldproeven in Afrika. „Het is geen rommelvaccin,” zegt Boesema, „maar je zou willen dat het beter beschermde. Het is veelzeggend dat zo’n lekkend vaccin toch is goedgekeurd. Dit is een enorme stap, al is dit niet het vaccin dat malaria gaat uitroeien. Ik zie het als een wegbereider voor toekomstige, betere vaccins.”