Flirtende eiwitten in de cel op heterdaad betrapt

Chemische handboeien laten precies zien welke eiwitten op één moment bij elkaar in de buurt zijn. Zo kun je achterhalen hoe de menselijke cel werkt.

Moleculaire structuur van het ribosoom, een complex van eiwitten. Oranje schakels zitten binnen één eiwit, rode schakels tussen verschillende eiwitten. Illustratie UU

Je hebt boezemvrienden die altijd in elkaars buurt zijn en voorbijgangers die toevallig even contact maken – plus alles wat er tussenin zit. Zo steekt de sociale structuur van de menselijke maatschappij in elkaar, en zo werkt het ook met eiwitten in de cel, denkt biochemicus Albert Heck van de Universiteit Utrecht.

„We weten dat een menselijke cel minstens 40.000 verschillende eiwitten bevat, maar je begrijpt pas hoe een cel werkt als je precies weet hoe die eiwitten met elkaar samenwerken”, zegt Heck. Deze week publiceerde zijn groep een techniek waarmee zij precies kunnen zien welke eiwitten op een bepaald moment in de levende cel bij elkaar in de buurt zijn (Nature Methods, 28 september).

Dat lukt dankzij een soort ‘chemische handboeien’ – de onderzoekers noemen ze zelf crosslinks – doen hier de truc. Heck legt uit: „In dit geval binden beide uiteinden aan lysine-aminozuren in de eiwitketens. Omdat het crosslinkmolecuul een vaste lengte heeft, vind je hiermee alle lysine-aminozuren die dicht bij elkaar in de buurt zitten. Dat kunnen lysinemoleculen in dezelfde eiwitketen zijn, maar ook in twee afzonderlijke eiwitten die in elkaars nabijheid zijn.”

Met behulp van massaspectrometrie, gevolgd door een automatische data-interpretatie, is nauwkeurig te achterhalen welke eiwitten op welke plaats aan elkaar geketend zitten door de handboeien. „Op heterdaad betrapt”, zegt Heck.

De Utrechters controleerden de accuratesse van hun techniek in het ribosoom, een moleculair fabriekje in de cel bestaande uit een vijftigtal eiwitten waarvan de moleculaire structuur al goed bekend is. De handboeien verschenen precies op de plekken die verwacht werden.

Maar er zat ook een verrassing tussen: er bleek een crosslink te zitten op de plaats waar het geproduceerde eiwit het ribosoom verlaat. Heck: „In theoretische modellen werd al verwacht dat de ribosoomeiwitten hier soms dichter naar elkaar bewegen, om het geproduceerde eiwit een stukje op te laten schuiven. Wij laten nu zien dat het ook echt zo is.”

In totaal identificeerden de onderzoekers 2.179 crosslinks in eiwitten aanwezig in menselijke cellen, waarvan driekwart binnen één eiwitketen. Dat is nog maar het topje van de ijsberg, geeft Heck onmiddellijk toe. „Op dit moment zien we alleen de crosslinks in veelvoorkomende eiwitten in de cel terug, maar er is nog volop ruimte voor verbetering.”

Bovendien kan er nog meer gespeeld worden met de chemie, waardoor de handboeien aan andere aminozuren binden, of langer of korter zijn. Zo kan er nog een nauwkeuriger beeld van eiwitinteracties ontstaan.

„Mooi werk”, reageert biochemicus Jan Pieter Abrahams verbonden aan de Universiteit van Bazel in Zwitserland en zelf niet direct bij het onderzoek betrokken. „Met de techniek kunnen ze vaststellen welke eiwitten in de levende cel vaak vlak bij elkaar zitten. Dat geeft waardevolle informatie. Wanneer je weet dat twee eiwitten vaak tegen elkaar aanzitten in de cel, en je weet ook hoe die eiwitten er uitzien, kun je je er een voorstelling van maken hoe ze samenwerken. Dat kan je dan weer leren hoe zo’n cel als geheel werkt.”

Vergelijk het met de motor van een auto, zegt Abrahams: „Wanneer je weet hoe alle losse onderdelen er uitzien, begrijp je nog niet hoe die werkt. Wanneer je ook nog weet welke onderdelen in de intacte motor tegen elkaar aanzitten, begin je in de buurt van beter begrip te komen.”