Troetelkinderen van Big Pharma

Het goede nieuws is dat fabrikanten vaker geneesmiddelen maken voor lijders aan zeldzame ziekten voor wie er geen medicijnen waren. Tegelijkertijd stijgen de prijzen van deze ‘weesgeneesmiddelen’ zo spectaculair, dat ze voor patiënten onbetaalbaar dreigen te worden.

Illustratie Pepijn Barnard

Jarenlang tekende kinderarts Hans de Klerk, specialist in stofwisselingsziekten, een keer per maand een inklaringsformulier, waarmee een bode van de apotheek een pakketje medicijnen kon afhalen bij de douane op Schiphol. Die geneesmiddelen waren bedoeld voor mensen met PKU, een zeldzame stofwisselingsziekte waarbij patiënten een bepaald eiwit niet kunnen afbreken. Het geneesmiddel (werkzame stof: sapropterin) kan helpen om hun zeer strenge eiwitarme dieet wat minder streng te maken.

„Een Zwitserse biochemicus had het middel letterlijk in zijn achtertuin ontwikkeld en verkocht het door heel Europa aan artsen zoals ik”, vertelt De Klerk, die inmiddels gepensioneerd is. „Het was altijd een beetje een gedoe, maar het kostte niet zo heel veel, 1.500 euro per jaar per patiënt, schat ik.” Totdat twee farmaceutische fabrikanten, Biomarin en Merck Serono, het patent kochten en het middel in 2009 op de markt brachten onder de merknaam Kuvan. „Het was prettig voor mijn patiënten en mij dat de aanvoer vanaf dat moment gegarandeerd was. Maar hetzelfde medicijn kostte ineens wel 50.000 euro per jaar.”

De anekdote toont de zegeningen en de schaduwzijden van ‘weesgeneesmiddelen’, medicijnen tegen zeldzame ziekten. Fabrikanten maken elk jaar meer geneesmiddelen voor kleine groepen patiënten, voor wie tot voor kort geen enkel medicijn bestond. Tegelijkertijd zijn de prijzen voor weesgeneesmiddelen zo opgelopen, dat de Nederlandse Zorgautoriteit (NZa) hierover alarm heeft geslagen in haar deze week verschenen rapport over dure medicijnen.

De zon- én schaduwzijde van het weesgeneesmiddel is te danken aan de ‘orphan drug’-wetgeving, die de Europese Unie in 2000 invoerde, in navolging van de Verenigde Staten en op aandringen van de farmaceutische industrie. Europese fabrikanten van geneesmiddelen voor een ziekte waaraan minder dan één op de tweeduizend mensen lijden, krijgen sindsdien een voorkeursbehandeling. Hun octrooien zijn langer beschermd en hun markt is een tijd gesloten voor concurrentie: na registratie van een middel laat de European Medicins Agency (EMA, gevestigd in Londen) tien jaar lang geen ander middel voor dezelfde ziekte toe.

Eicellen van hamsters

De voorkeursbehandeling moet fabrikanten verleiden geneesmiddelen te maken voor groepen patiënten (tot gemiddeld zo’n 250.000 mensen wereldwijd) die volgens de industrie te klein zijn om de investeringen terug te verdienen. Ongeveer 30 miljoen Europeanen lijden aan een van de 6.000 tot 8.000 zeldzame ziekten, wat voor Nederland neerkomt op iets minder dan een miljoen mensen. Bekende voorbeelden zijn de stofwisselingsziekten Pompe en Fabry, die in Nederland enkele honderden mensen hebben.

De privileges moeten daarnaast de in Europa gekoesterde ‘innovatie’ bevorderen in de Europese biotechnologie. Veel medicijnen voor zeldzame ziekten worden namelijk niet synthetisch gemaakt maar gekweekt in (dierlijke) cellen, de zogenoemde ‘biological’. Zo maakt een fabriek in het Belgische Geel in de eicellen van hamsters een vervanger van het enzym dat mensen met de ziekte van Pompe missen. Dat is in Nederland waarschijnlijk het bekendste voorbeeld van een weesgeneesmiddel.

De Brusselse steun in de rug is in elk geval getalsmatig een groot succes. Werden in 2002 nog twee weesgeneesmiddelen geregistreerd bij de EMA, vorig jaar kregen ruim tweehonderd middelen de status weesgeneesmiddel. In Duitsland, de grootste markt in Europa, was eenderde van de 45 geneesmiddelen die in 2014 werden toegelaten een weesgeneesmiddel. De aantallen zullen verder oplopen, doordat steeds meer grote farmabedrijven, zoals GlaxoSmithKline, hebben aangekondigd te investeren in geneesmiddelen voor zeldzame ziekten – tot groot enthousiasme van beleggingsanalisten.

De wereld van het weesgeneesmiddel verandert dan ook snel. Het medicijn was aanvankelijk het paradepaard van kleine pionierende biotechnologiebedrijven, die een jaar of twintig geleden veelal rond universiteiten ontstonden. Nu is dit het troetelkind van Big Pharma.

Vrijwel elk bedrijfje met een veelbelovend nieuw middel wordt opgeslokt door een groter farmaceutisch bedrijf. Zo kwam het bedrijf dat het Pompe-middel met het Erasmus Medisch Centrum ontwikkelde, het Leidse Pharming, in handen van het Amerikaanse Genzyme, dat op zijn beurt is opgegaan in het Franse Sanofi.

Weesgeneesmiddelen zijn vooral aantrekkelijk voor farmabedrijven omdat die zelf de prijs kunnen bepalen – ook al doordat de Europese samenleving bereid is om vrijwel elke prijs te betalen om bij zoveel mogelijk mensen de last van de ziekte te verlichten. Sommige medicijnen kosten daardoor zo veel, dat je er elk jaar een huis van kan kopen. Pompe kost 400.000 euro per patiënt per jaar, Fabry de helft daarvan.

Levenslange inkomstenbron

De uitgaven aan weesgeneesmiddelen bedragen in Nederland jaarlijks een kleine 100 miljoen euro, veel minder dan aan kankertherapieën (700 miljoen euro). „Anders dan bij antikankermiddelen, waar de kosten […] worden beperkt door of het succes van het medicijn of de dood, zijn veel zeldzame ziekten levenslang, waardoor de uitgaven zich mettertijd opstapelen”, schreven specialisten in zeldzame ziekten eerder dit jaar in medisch tijdschrift The Lancet. Anders gezegd: een zeldzame ziekte is een levenslange inkomstenbron voor de farmaceutische industrie.

Daar komt bij dat de medicijnen voor grote patiëntengroepen minder lucratief zijn geworden door ingrepen van nationale overheden. Tot een jaar of tien terug verdienden fabrikanten veel geld aan het produceren van de zoveelste cholesterolverlager of ontstekingsremmers voor reuma – zogenoemde ‘me too’-medicijnen – voor honderden miljoenen patiënten.

In Nederland geldt echter sinds 2002 het Preferentiebeleid. Daarbij kiezen inkopers bij medicijnen van gelijke kwaliteit voor de generieke – en dus goedkoopste – variant. „Doordat elders in Europa vergelijkbare maatregelen zijn genomen, zijn fabrikanten hun aandacht gaan verleggen van ‘me too-producten’ naar weesgeneesmiddelen”, zegt Michiel Geldof van Zorginstituut Nederland.

Bij die verschuiving leggen fabrikanten een grote creativiteit aan de dag. „Zo zoeken zij binnen ziekten met grote populaties subgroepen die door hun geringe omvang vallen onder de weesgeneesmiddelen”, zegt apotheker Henk Eleveld van zorgverzekeraar Menzis.

Zo ontwikkelde Astrazeneca een middel (werkzame stof olaparib) voor vrouwen met ovariumkanker, maar daarvoor bleek het niet te werken. Het bleek wel te werken voor een subgroep vrouwen met kanker met een specifieke genmutatie. Zo kon de fabrikant voor het geneesmiddel een weesindicatie krijgen.

„Dat is natuurlijk prima”, zegt Eleveld. „Maar fabrikanten krijgen bij dezelfde werkzame stof steeds een andere weesindicatie voor kleine populaties, terwijl die bij elkaar opgeteld groot genoeg zijn voor een normale indicatie.”

In de pijplijn van de fabrikant

Een voorbeeld is thalidomide (ooit bekend als Softenon), waarmee een zeldzame huidkwaal (Erythema nodosum) wordt behandeld. Een variant van deze stof (lenalidomide) heeft de fabrikant nu laten registreren voor de Ziekte van Kahler, een zeldzame vorm van kanker. Kosten: 5.000 euro per patiënt.

Daar blijft het niet bij, zegt Eleveld: „In de pijplijn van de fabrikant zie je dat er nog twee toepassingen voor thalidomide-varianten aankomen, steeds weer voor kleine populaties. Steeds weer als weesgeneesmiddel, ook al is de totale groep patiënten die baat heeft bij thalidomide inmiddels te groot om het voor weesgeneesmiddel te kunnen laten doorgaan.”

Dat is een onbedoelde mogelijkheid die de wet biedt. Hetzelfde geldt voor het registreren van patenten op bestaande middelen, zoals het eerder genoemde geneesmiddel voor PKU-patiënten. Dat heeft niets te maken met innovatie, maar leidt wel tot prijsverhoging. Zo zijn de uitgaven voor dit middel opgelopen van enkele tonnen tot 5,3 miljoen euro in 2014.

Zulke kostenstijgingen zijn op termijn onhoudbaar, constateren de wetenschappers in het Lancet-artikel. Nu zijn er nog maar voor honderd zeldzame ziekten medicijnen, maar de kans is groot dat dit er over enkele jaren enkele honderden zijn. Om een indruk te geven van wat dit betekent, becijferen zij dat bijvoorbeeld een patiënt met taaislijmziekte die dertig jaar zo’n medicijn slikt, circa 8 miljoen euro kost.

In principe dalen de prijzen als het patent van een geneesmiddel verloopt en concurrenten goedkopere – generieke – versies kunnen maken. In de praktijk gebeurt dat echter heel weinig, zoals te zien is bij de medicijnen tegen Pompe en Fabry waarop het patent is verlopen.

‘Eeuwig monopolie’

Hoe komt dit? Om te beginnen lijkt de markt te klein om middelen generiek te kunnen produceren, zegt Eleveld. „Ik weet dat een ondernemer het heeft geprobeerd, maar het lukte hem niet omdat de opbrengsten niet zouden opwegen tegen de kosten.”

Bovendien is het namaken van ‘biologische’ geneesmiddelen – zogenoemde biosimilars – een stuk lastiger dan het kopiëren van synthetische medicijnen. Het Universitair Medisch Centrum Utrecht is er weliswaar in geslaagd om een kopie te maken van het Pompe-medicijn, maar is nog lang niet in staat om deze biosimilar in grote hoeveelheden veilig te produceren.

Het onaantastbare maar tijdelijke monopolie van fabrikanten heeft dus tijdloze trekken gekregen. „Merkfabrikanten hebben niet formeel maar wel praktisch een soort eeuwig monopolie”, zegt Eleveld. Mede daarom heeft toezichthouder NZa ervoor gepleit om de Europese wetgeving te evalueren en dan met name te kijken naar de marktexclusiviteit van fabrikanten.

Het ministerie van VWS, dat nog niet formeel heeft gereageerd, lijkt daarvoor wel te voelen. Dure medicijnen staan op de agenda van minister Schippers als Nederland volgend jaar voorzitter van de EU is. De weesgeneesmiddelenwetgeving komt dan hoogstwaarschijnlijk ook op tafel. Of die echt wordt aangepast is de vraag, want zeker een land als Frankrijk steunt de eigen bedrijven. Zoals Sanofi, dat jaarlijks zo’n 50 miljoen euro krijgt voor alleen al de behandeling van Nederlandse Pompe-patiënten.