Moderne medicijnen remmen dodelijke kanker bij kinderen

Kinderen sterven aan neuroblastoom als de kanker is teruggekeerd. Mutaties maken de tumor agressiever.

Jongetje in Texas krijgt chemotherapie tegen neuroblastoom. In Nederland krijgen jaarlijks 30 kinderen deze kanker.
Jongetje in Texas krijgt chemotherapie tegen neuroblastoom. In Nederland krijgen jaarlijks 30 kinderen deze kanker. Foto AP /Pat Sullivan

De gevaarlijkste variant van de kinderkanker neuroblastoom krijgt een andere aanpak. Neuroblastoom is het riskantst als de kanker na een eerste succesvolle behandeling toch weer gaat groeien. De kinderen waarbij dit gebeurt sterven vaak aan hun ziekte.

Onderzoekers van het AMC in Amsterdam hebben aangetoond dat een genetische analyse van de teruggekeerde kanker waarschijnlijk erg zinvol is om een vervolgbehandeling precies af te stellen op de eigenschappen van de kanker. Die uitkomst was onverwacht. Het idee was dat genetische mutaties bij neuroblastoom niet zo belangrijk waren. De publicatie verscheen gisteren online bij het tijdschrift Nature Genetics.

Een groot deel van de kinderen met neuroblastoom reageert goed op de eerste behandeling (zie kader Zware Therapie). De kanker krimpt dan, of verdwijnt zelfs zover dat hij met gevoelige detectietechnieken niet meer waarneembaar is.

Toch is het tamelijk normaal dat de kanker terugkeert. Dat kan al na een maand gebeuren, maar ook nog na 5 jaar. Bij een teruggekeerd neuroblastoom (de medische term is: relaps) is genezing zeldzaam. „Bijna altijd wordt er dan palliatief behandeld”, zegt Jan Molenaar, leider van dit onderzoek bij de afdeling Oncogenomics in het AMC. „De behandeling is dan niet meer gericht op genezing, maar op levensverlenging en symptoombestrijding.”

Voor de genetische analyse van de tumor is een biopt nodig. Dat is een belastende ingreep waarvoor de kinderen vaak onder narcose moeten worden gebracht. „Vaak zit de opnieuw groeiende tumor op moeilijk bereikbare plekken, zoals in het bot”, zegt Molenaar. „Het biopteren van zo’n teruggekeerde neuroblastoom is goed mogelijk, maar werd onethisch gevonden, want de behandeling werd er niet op afgestemd. Iedereen dacht dat een teruggekeerde neuroblastoom zo weinig specifieke eigenschappen heeft dat de therapie daar toch niet op afgestemd kon worden.”

Kankerbevorderende mutaties

De werkelijkheid is anders. Een neuroblastoom die na eerste behandelingen opnieuw gaat groeien heeft veel meer genetische veranderingen dan de tumor waar hij uit voortkomt. De tumoren van 18 van de 23 onderzochte patiëntjes hadden bijvoorbeeld mutaties waardoor een beruchte kankergroeibevorderende signaalroute (de RAS-MAPK-route) altijd hyperactief is. De kankercellen worden dan voortdurend tot celdeling aangezet, en zijn ongevoelig voor door het lichaam geprogrammeerde celdood (apoptose).

Neuroblastomen ontstaan uit cellen die tijdens de embryonale ontwikkeling afsplitsen van het ontwikkelende zenuwstelsel. Ze moeten zich ontwikkelen tot bijvoorbeeld cellen in de bijnier en het sympatisch zenuwstelsel. Ook daarbij speelt die signaalroute een belangrijke rol. Maar hij wordt dan aan- en uitgezet door groeibevorderende of -remmende signaalstoffen. Ook in het latere leven hoort de RAS-MAPK-signaalroute onder strikte controle van het lichaam te staan.

Er bestaan al moderne kankermedicijnen die op één plaats die signaalroute blokkeren. Onderzoeker Thomas Eleveld, die op het onderzoek gaat promoveren, liet zien dat die zogenaamde MEK-remmers in celkweken van neuroblastomen de groei remmen. En zijn Amerikaanse collega’s waar de AMC-onderzoekers voor deze publicatie mee samenwerkten toonden het bij muizen aan.

Dat is belangrijk nieuws voor deze kleine groep patiënten, want kinderen die overlijden aan neuroblastoom, sterven bijna altijd aan zo’n relapstumor. „Dat was de aanleiding voor ons onderzoek”, zegt Molenaar. „We wilden meer weten over de terugkerende kanker.” Molenaar werkt met subsidies van het KWF, kinderkankerfonds Kika en ‘Villa Joep’, een fonds dat speciaal is opgericht om onderzoek naar neuroblastoom te steunen.

De moderne kankermedicijnen die heel specifiek op verschillende, ontaarde signaalroutes in kankercellen aangrijpen, zijn bij neuroblastoom niet onderzocht, want het idee bestond dat de genen van die signaalroutes niet gemuteerd waren.

De groep van Molenaar onderzoekt sinds een paar jaar de genetische eigenschappen van neuroblastomen. De afdeling Oncogenomics van het AMC was drie jaar geleden de eerste die een genoomanalyse van de primaire tumor van neuroblastoompatiënten publiceerde, in Nature. Om de karakteristieke genetische veranderingen in tumorcellen te meten, vergeleken onderzoekers de erfelijke code van de gezonde cellen van de patiënt met de reeks van drie miljard DNA-letters die ze in tumorcellen aantreffen.

Er kwam uit dat er maar weinig genetische mutaties in zo’n kinderkanker zitten. Veel minder dan in tumoren die bij volwassenen groeien.

„Dat was bij onderzoek van andere kinderkankers, zoals leukemie, ook al gebleken”, zegt Molenaar. „Daardoor ontstond het algemene idee dat in tumoren bij kinderen weinig genetische mutaties zitten.”

Decennialang kankeronderzoek heeft opgeleverd dat kanker ontstaat door een serie opeenvolgende genetische veranderingen in één cel. Die ontaardt daardoor in een ongecontroleerd groeiende kankercel. Maar dat patroon was in de primaire neuroblastomen niet terug te zien. En, wat Molenaar belangrijker vindt: „Mogelijkheden voor therapie gebaseerd op genetische informatie waren in die primaire tumoren ook niet te vinden. De weinige mutaties die er zijn, zijn erg verschillend.”

Maar in de relapstumor gaat het er dus heel anders aan toe. Molenaar: „Daar zien we voor neuroblastoombegrippen wél veel genafwijkingen. En die mutaties maken de tumor waarschijnlijk agressiever.”

Voortaan een biopt

„Het eerste gevolg van deze studie, en van een Duitse publicatie die gisteren ook in Nature Genetics verscheen, is dat bij alle kinderen met een relaps-neuroblastoom nu voortaan wel een biopt wordt genomen”, zegt Molenaar. „Teruggekeerde neuroblastoom, de kritieke vorm, past opeens wel in de precision medicine programma’s die nu wereldwijd worden opgestart.”

Precision medicine heeft als doel om op grond van moleculaire en genetische kennis van de tumor de therapie aan te passen. Er worden combinaties van medicijnen gezocht die de tumor gericht doden. Complicatie daarbij is dat de meeste tumoren divers van samenstelling zijn. Ze veranderen in loop van tijd, onder invloed van de behandeling. Soms groeien er verschillende klonen tegelijk.

Het tweede gevolg op korte termijn is dat het medicijnonderzoek beter wordt. „Niet meteen de behandeling”, zegt Molenaar. „Dat is afwachten. Maar er kunnen veel betere onderzoeken worden opgezet. Dat gebeurt in Europees verband. Op basis van de middelen die werken wordt beslist welke combinaties je gaat toepassen en of het zin heeft om die combinaties al direct als eerste behandeling te geven.”