Slikt u dit maar, we vermoeden dat het werkt

Van de peperdure geneesmiddelen tegen zeldzame ziekten zoals de ziekte van Fabry is niet bekend hoe goed ze echt werken. Arts en wetenschapper Carla Hollak pleit voor onafhankelijk onderzoek. „We hebben een systeem laten ontstaan dat alleen in het belang is van de farmaceutische bedrijven.”

Arts Carla Hollak in het AMC. „Ik heb er geen enkele behoefte aan om de farmaceutische industrie tebashen.” Foto’s Frans Ruiter

Een man van een jaar of twintig kwam niet zo lang geleden in het Academisch Medisch Centrum (AMC) in Amsterdam met klachten over hevige pijn in handen en voeten en extreme vermoeidheid. Arts Carla Hollak (52) en haar team stelden de diagnose ziekte van Fabry, een zeldzame aandoening die onder veel meer kan leiden tot nierfalen, beroerte of hartproblemen. De man kreeg ook een medicijn. „Het gaat nu gelukkig vrij goed met hem. Hij lijkt baat te hebben bij de medicatie.”

Lijkt.

Hollak benadrukt dit woord. De hoogleraar stofwisselingsziekten is internationaal een van dé experts in de ziekte van Fabry. Toch durft ze niet te zeggen of het geneesmiddel haar patiënt echt helpt. „Ik weet bijvoorbeeld niet of het middel ook op lange termijn blijft werken.” En die onzekerheid geldt niet alleen voor deze patiënt, maar ook voor de andere Fabry-patiënten – in Nederland zo’n tweehonderd mensen, van wie er tachtig medicijnen krijgen in een speciaal centrum van het AMC.

Al meer dan een decennium zijn er voor Fabry-patiënten twee geneesmiddelen op de markt, die beide gemiddeld 200.000 euro per patiënt per jaar kosten – tot het eind van hun leven. Al die jaren krijgt een patiënt het ene geneesmiddel of het andere – afhankelijk van wat het best lijkt te werken in zijn of haar geval. „Maar we weten eigenlijk niet eens in hoeverre het ene middel klinisch verschilt van het andere”, zegt Hollak die al zo’n vijftien jaar onderzoek doet naar Fabry.

De Fabry-middelen worden vergoed. De samenleving betaalt dus veel geld voor een geneesmiddel waarvan we onvoldoende weten in hoeverre het werkt. Dat is niet uitzonderlijk – voor zeldzame ziekten, waaraan ongeveer een miljoen Nederlanders lijden, zijn er meer geneesmiddelen die mogelijk maar weinig patiënten helpen. Het maatschappelijk debat gaat vooral over de prijs van medicijnen en nauwelijks over de werkzaamheid.

Toch laat juist de onzekerheid over de effectiviteit zien hoezeer de farmaceutische fabrikanten meesters van de medicijnenmarkt zijn geworden.

Fabrikanten ontwikkelen een geneesmiddel voor een patiëntengroep, doorgaans in samenwerking met medisch-wetenschappelijke instellingen. Toezichthouders registreren een nieuw middel, terwijl er bij een zeldzame ziekte weinig bekend is over de werkzaamheid ervan. Als een middel veilig is en enig effect laat zien bij proefpersonen, wordt het in Europa doorgaans toegelaten. Wetenschappers die geneesmiddelen onafhankelijk toetsen in bijvoorbeeld een vergelijkende studie, krijgen daar zelden geld voor – ook niet van de overheid. Farmabedrijven financieren vrijwel alleen wetenschappelijk onderzoek dat hun middel gunstig belicht.

Zo blijven middelen op de markt zonder dat goed aanvullend onderzoek wordt gedaan. Hollak: „We hebben gezamenlijk voor de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen zeldzame ziekten een systeem laten ontstaan dat niet in het belang is van de patiënten, niet van de artsen, niet van de wetenschappers, niet van de samenleving als geheel – maar alleen van de farmaceutische bedrijven.”

Carla Hollak geldt in de medische wereld als een uitzonderlijk geëngageerde wetenschapper; soms valt zelfs de term „activistisch”. Doorgaans bekommeren medici zich om hun patiënten en hun onderzoeken en veel minder om de inbedding daarvan in de samenleving. In haar eenvoudige werkkamer in het AMC betoont Hollak zich vooral een toegewijde wetenschapper, die spreekt zonder stemverheffing, precies formuleert en af en toe iets uitlegt met pen en papier. „Ik heb er geen enkele behoefte aan om de farmaceutische industrie te bashen”, zegt ze met nadruk. „Ik wil wel dat wij allen het systeem zo aanpassen dat wij als artsen en wetenschappers onafhankelijk onderzoek kunnen doen naar wat echt de beste medicijnen zijn voor onze patiënten.”

Om die reden vertelt zij over haar ervaringen met de ziekte van Fabry, die laten zien wat er scheef loopt bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.

1 De markt

Ongeveer 1 op de 40.000 mensen lijdt aan de ziekte van Fabry. Daarmee is Fabry onder de zeldzame ziekten een van de minder zeldzame; Europa telt naar schatting een kleine tienduizend patiënten. Fabry is een erfelijke stofwisselingsziekte, waarbij het lichaam een specifiek enzym (alfa-galactosidase A.) niet of nauwelijks aanmaakt. Vetachtige stoffen worden daardoor niet afgebroken en hopen zich op in vaatwandcellen, spiercellen en zenuwcellen. Patiënten krijgen pijn en zijn vaak moe, maar verder verschillen de gevolgen per individu enorm – van huid- en oogafwijkingen tot herseninfarcten en hartfalen. Mannen hebben in het algemeen ernstiger symptomen dan vrouwen. Juist de grote individuele verschillen maken het lastig de effectiviteit van een geneesmiddel te toetsen.

2 Het geneesmiddel

Tot en met de twintigste eeuw was er geen enkel medicijn voor deze aandoening. Maar rond de eeuwwisseling slaagde het Amerikaanse Genzyme (nu Sanofi) erin het ontbrekende enzym na te maken in de eicellen van cavia’s. Het geneesmiddel is daarmee een zogeheten ‘biological’ dat met een infuus wordt toegediend bij de patiënt. „In eerste instantie waren we euforisch”, vertelt Hollak.

Het enthousiasme was mede ingegeven door de succesvolle therapie die Genzyme eerder had ontwikkeld voor de ziekte van Gaucher, een nog zeldzamere stofwisselingsziekte. Hollak deed samen met medisch biochemici onderzoek aan deze aandoening, publiceerde erover en promoveerde er in 1995 op: „Het middel voor Gaucher werkte heel goed; dat kon je ook makkelijk zien. Zo zwelt bij deze aandoening de milt enorm op – we hebben wel eens een patiënt gehad met een milt van 13 kilo. Met dit medicijn zag je de omvang van de milt snel afnemen. En er zijn stofjes in het bloed ontdekt waarmee je de werking heel precies kan monitoren.” Dus toen het Fabry-middel kwam, waren Hollak en de haren heel hoopvol: „Fabry zou de volgende stofwisselingsziekte kunnen zijn die we effectief konden behandelen.”

3 De registratie

Het medicijn is een zogeheten ‘weesgeneesmiddel’, waarvoor de Europese Unie sinds 2000 speciale wetgeving heeft. Omdat de kleine patiëntengroep het terugverdienen van investeringen moeilijk maakt, krijgen fabrikanten van geneesmiddelen voor zeldzame ziekten privileges – zoals een langere patentbescherming dan bij vaker voorkomende ziekten.

Het middel van Genzyme werd in 2002 geregistreerd bij de European Medicine Agency (EMA), het instituut dat beslist welke geneesmiddelen in de Europese Unie op de markt mogen komen. Tegelijkertijd werd een ander Fabry-middel toegelaten, van farmaciebedrijf Shire – ook een ‘biological’ dat het ontbrekende enzym moet vervangen.

Ondanks het enthousiasme ontvingen Hollak en collega-experts de Fabry-geneesmiddelen met een enigszins sceptisch artikel in een wetenschappelijk tijdschrift. „We schreven dat het middel goed leek te werken op bepaalde punten, maar ook dat we moesten afwachten of het middel het leven van de patiënten echt zou gaan verbeteren.”

Zeker bij chronische ziekten met symptomen die langzaam verergeren, duurt het jaren voordat je een verbetering van de gezondheid met enige zekerheid kunt vaststellen. Het is niet wenselijk om daarop te wachten. Om die reden wordt bij de registratie gekeken of een middel bij een groep proefpersonen effect heeft op een ziektekenmerk. Heeft een middel tegen Fabry effect op bijvoorbeeld de ophoping van een bepaalde stof in de nieren, dan wordt het geacht te helpen tegen de hele ziekte. Of dat echt zo is, is echter onzeker.

4 Registers

Om vast te stellen of een middel effectief is, zijn fabrikanten vaak verplicht om na de introductie de patiënten te (laten) volgen. In het geval van Fabry hoopt de arts bij een individuele patiënt bijvoorbeeld te zien dat de pijn minder wordt of de nierfunctie stabiel blijft. De wetenschapper hoopt dit soort positieve effecten bovendien zodanig terug te vinden in de hele patiëntengroep, dat die effecten toegeschreven kunnen worden aan het geneesmiddel. „Om dat goed te doen heb je een centrale database nodig, waarin de gegevens van zoveel mogelijk patiënten op een onderling vergelijkbare manier staan geregistreerd”, zegt Hollak.

Wie verwacht dat daarvoor in Europa een goed doordacht en onafhankelijk systeem bestaat, komt bedrogen uit. De EMA verplicht fabrikanten alleen een register op te zetten met de gebruikers van hun medicijn. Zo komt het dat de piepkleine populatie van Fabry-patiënten is verdeeld over twee databases, namelijk die van beide fabrikanten.

De Fabry-centra in Europa, zoals het AMC, leveren voor beide databanken patiëntengegevens aan. „Maar de ene dokter doet het zorgvuldiger dan de andere of levert de gegevens op een andere manier aan. De data zijn daardoor onderling slecht te vergelijken, waardoor heel moeilijk is vast te stellen hoe het gaat met patiënten en in hoeverre een geneesmiddel werkt”, zegt Hollak.

5 Onderzoek

Toch zijn er artsen die op basis van deze dataverzamelingen wetenschappelijke artikelen publiceren over Fabry, betaald door een van de fabrikanten. Zo publiceerde een groep artsen in 2009 een artikel in The Lancet waarin een Fabry-geneesmiddel werd geprezen om zijn „substantiële en duurzame klinische opbrengsten” na vijf jaar. Anders gezegd: de samenleving krijgt waar voor zijn vele geld. Het artikel werd neergesabeld door een Britse expert, die erop wees dat het middel vooral werkt op punten die er niet zo toe doen en dat de patiëntenpopulatie verkeerd was samengesteld.

Hollak kan zich vinden in deze kritiek en vindt dat wetenschappers heel andere dingen moeten onderzoeken. Zo zijn de twee Fabry-middelen sterk verwant, maar niet identiek. „Ik wilde indertijd graag in een vergelijkende studie onderzoeken waarin de middelen verschillen voor de patiënt”, zegt Hollak. Voor een dergelijke onafhankelijke ‘head to head’-studie kreeg Hollak echter te weinig steun van andere centra.

Hollak wil ook graag kijken naar de optimale doseringen voor patiënten. Het ene middel is door de fabrikant gedoseerd op 1 milligram per kilogram lichaamsgewicht, het andere op 0,2 milligram. „We hebben het vermoeden dat jonge mannen, de klassieke Fabry-patiënten, baat hebben bij hogere doseringen, terwijl vrouwen misschien genoeg hebben aan lagere doseringen.”

Hogere doseringen kunnen wellicht ook helpen wanneer bij patiënten antistoffen ontstaan die de activiteit van de in lage doseringen toegediende medicijnen teniet doen. „Een effect van dosis en antistoffen is biochemisch te zien. Als ons vermoeden klopt dat er ook klinisch een verschil is dan heeft de fabrikant van het middel met de lage doseringen een probleem”, zegt Hollak. „Want gek genoeg kosten beide middelen per patiënt evenveel, ook al is de hoeveelheid bij de een vijf keer zo hoog als bij de ander.” De fabrikant van de lage dosering moet dan bij een hogere dosering meer medicijn leveren voor dezelfde prijs, dan wel zijn prijs zo verhogen dat hij zich uit de markt prijst.

Die fabrikant heeft dus geen behoefte aan dit onderzoek. De andere fabrikant zou blij zijn met deze uitkomst, zegt Hollak: „En wil ons vast meenemen naar congressen.” Ze pauzeert even en glimlacht: „Dat doen we dus niet.”

6 Verwevenheid

Want in de ogen van Hollak zitten veel artsen al te dicht op de industrie. Zo heeft een van de auteurs van het lovende artikel in The Lancet gewerkt bij en voor de fabrikant – wat er overigens netjes bijstaat. „Weet je wat heel ironisch is”, vraagt Hollak en ze pakt het artikel erbij: „De naam van de kritische Britse expert staat eronder, omdat hij gegevens heeft aangeleverd voor de database. En mijn naam staat er ook bij, om dezelfde reden.”

Dat laatste ontdekte ze toevallig, toen ze haar eigen publicatielijst bekeek. „Zo sta ik tegen mijn wil en ongevraagd genoemd bij een artikel waar ik niet achter sta. Ik heb het laten zitten. Te druk met andere dingen. En het is ergens ook niet onprettig dat je naam weer is verbonden met een artikel in zo’n gezaghebbend tijdschrift, zonder dat je er iets voor hebt hoeven doen. Op dit soort publicaties word ik als hoogleraar namelijk elk jaar afgerekend. Zo zie je dat ook de academische wereld perverse prikkels heeft die het systeem in stand houden.”

7 Oplossing

Om dit te doorbreken wil Hollak dat artsen en patiënten in Europa de krachten bundelen en „samen sterker staan”. Daarbij moeten de gespecialiseerde Fabry-centra in Europa samen een centrale database bouwen, waarin alle patiënten op dezelfde manier worden gevolgd. Zo kunnen de arts-onderzoekers onafhankelijk de effectiviteit van de geneesmiddelen testen en onderling vergelijken.

Hollak heeft ooit een databank opgezet voor de ziekte van Gaucher, met geld van de toenmalige Ziekenfondsraad. Toch is het ook voor die ziekte tot op heden niet gelukt een gezamenlijk Europees register op te zetten. Overheden betalen ook niet vaak voor dit soort onderzoek. Voor Fabry heeft Hollak wel een subsidie kunnen krijgen voor een onafhankelijke database met drie grote Fabry-centra in Europa. „Dat is in ieder geval een begin.”

Haar hoop is nu onder meer gevestigd op minister Schippers (VWS, VVD), die het bouwen van onafhankelijke registers zou kunnen agenderen als Nederland volgend jaar voorzitter is van de EU. Dat zou volgens Hollak niet alleen nuttig zijn voor Fabry, maar ook voor andere ziekten en geneesmiddelen. Onlangs is er een middel geregistreerd voor een andere, zeer zeldzame stofwisselingsziekte (elosulfase alfa). Hollak: „Daar zie je weer hetzelfde gebeuren. Weer een fabrikant die zelf een register bijhoudt, weer een twijfelachtige effectiviteit. Het zou fijn zijn als we dit eens een keer konden doorbreken.”

    • Karel Berkhout