Chaos in de organisatie van het DNA draagt bij aan veroudering

Onderzoek aan stamcellen die snel verouderen heeft een algemeen mechanisme van veroudering blootgelegd.

Snelle veroudering zit hem waarschijnlijk in de ontregeling van het zogeheten heterochromatine, het actieve centrum van DNA in de celkern. Tot die conclusie komen Amerikaanse en Chinese wetenschappers na een onderzoek dat zij eind vorige week versneld online publiceerden in Science.

Het team onder leiding van Juan Carlos Izpisua Belmonte van het Salk Institute in La Jolla, Californië, deed onderzoek naar vroege veroudering bij het Syndroom van Werner. Bij deze erfelijke ziekte is het zogeheten WRN-gen gemuteerd. Dat gen bevat de informatie voor een helicase, een enzym dat dubbelstrengs DNA ontwindt, de stap die voorafgaat aan allerlei bewerkingen van het DNA. Zo speelt het enzym een cruciale rol bij de reparatie van DNA, de verdubbeling van het erfelijk materiaal voorafgaand aan de celdeling, het aflezen van genen, en bij het onderhoud van de uiteinden van chromosomen.

Patiënten met het Syndroom van Werner verouderen snel tijdens of na de puberteit. Ze blijven klein, worden vroeg grijs en krijgen te maken met diabetes, stoornissen in de vetstofwisseling, botontkalking, aderverkalking en staar. Patiënten hebben ook een verhoogde kans op tumoren. Meestal overlijden ze voor hun vijftigste. Het gen dat al deze ellende veroorzaakt, is al lang bekend, maar wat er daardoor precies misgaat, was niet duidelijk.

Izpisua Belmonte en zijn medewerkers besloten daarom te proberen stamcellen van Wernerpatiënten te kweken. Via klonen, het versmelten van een lege eicel met een huidcel van de patiënt, probeerden zij zulke stamcellen te verkrijgen. Dat lukte echter niet; het DNA in de cellen van Wernerpatiënten bleek door hun ziekte al flink beschadigd. Er zaten ernstige chromosoomafwijkingen in en tal van secundaire DNA-mutaties.

De onderzoekers besloten daarop het anders aan te pakken en in gezonde menselijke embryonale stamcellen het WRN-gen uit te schakelen. Dat lukte wel, en de cellen die zij uit de gemuteerde stamcellen opkweekten vertoonden al snel tekenen van veroudering, precies zoals die in cellen van patiënten worden gezien.

Vergeleken met de gezonde stamcellen bleken in de Werner-stamcellen een aantal genen minder actief die belangrijk zijn voor de organisatie van het DNA in het heterochromatine, het actieve deel van DNA. Kennelijk was de aanwezigheid van WRN daarvoor cruciaal.

De onderzoekers vermoeden dat het mechanisme ook een rol speelt bij normale veroudering. Bij de vergelijking van stamcellen uit de tanden van gezonde jongeren en ouderen, zagen ze dat het WRN-gen in stamcellen van ouderen opvallend minder actief was.