Tasten in het duister van DNA

De menselijke DNA-code is grotendeels bekend. Maar dat betekent niet dat we erfelijkheid begrijpen, zeggen genetici. Wie dat wel beweert, verkoopt ‘lariekoek’.

‘Hoe beter de kop, hoe minder waarschijnlijk het is”, twitterde Paul de Bakker. De Utrechtse hoogleraar genetische epidemiologie was boos over een bericht in deze krant dat er twee genen waren gevonden die betrokken zijn bij extreem gewelddadig gedrag, zoals moord en mishandeling. Volgens hem zijn de conclusies van het onderzoek, hoe aansprekend ook, „lariekoek”.

„Het volksgeloof dat iemands wezen gedefinieerd wordt door zijn genen, geërfd van vader en moeder, zit diep geworteld”, zegt De Bakker. Maar de erfelijkheid van eigenschappen wordt gesimplificeerd en overdreven. „Ook door genetici die beter zouden moeten weten. Er verschijnen wetenschappelijke publicaties met conclusies die op drijfzand rusten.”

Gentestbedrijven maken gehaaid gebruik van de moderne glazen bol. Sportschoolketen HealthCity geeft sinds een paar maanden dieet- en sportadviezen op basis van een DNA-test van het Britse bedrijf DNAFit. En het Nederlandse bedrijfje InsightYou biedt een combinatie van psychologisch onderzoek, een DNA-test en een uur uitleg van de testuitslagen, voor 695 euro. „Een revolutie in self-assessment!”, jubelt de website.

„Moedwillige geldklopperij”, briest De Bakker bij het bestuderen van de website van InsightYou. De wetenschap achter deze testen is extreem zwak. Het gaat vaak om studies waarbij het effect van één of twee genvarianten bij een paar honderd proefpersonen is onderzocht. Een achterhaalde onderzoeksopzet, vindt De Bakker. Robuuste verbanden vind je alleen als je de totale genetische variatie bekijkt, bij vele tienduizenden proefpersonen.

De Bakker is niet de enige met kritiek. „Het is bizar dat iemand claimt dat er een betrouwbare gentest voor verkoperstalent bestaat”, vindt Manfred Kayser, geneticus en hoogleraar forensische moleculaire biologie bij het Erasmus MC.

„Dat beweren wij ook niet”, reageert Wouter van den Berg van InsightYou. „Onze DNA-test zegt niets over wie je nu bent, maar wel iets over waar je eigenschappen als verkoper misschien vandaan komen.”

Omfloerst of expliciet, bedrijfjes als InsightYou beloven met een simpele DNA-test inzicht in wie wij zijn. Genetici willen die hype rond DNA juist temperen.

We zetten drie misvattingen rond DNA recht. De uitkomst: Wij zijn niet ons DNA. Er is niet één gen voor elke eigenschap. En genetica is geen exacte wetenschap.

1 Misvatting: Wij zijn ons DNA

Genen beïnvloeden hoe wij eruit zien en hoe wij ons gedragen. Haarkleur wordt bijna volledig door ons DNA bepaald, net als gevoeligheid voor cafeïne.

Maar bij andere eigenschappen, zoals muzikaal of sportief talent, speelt DNA een veel kleinere rol. Dan maakt het meer uit in welke omgeving iemand opgroeit, hoe hij leeft en wat hij eet.

De omgeving kan zelfs sterk erfelijk bepaalde eigenschappen naar de achtergrond drukken. Iemand met een genetische aanleg om lang te worden zal nooit een bonestaak worden als hij als kind ondervoed is geweest. En als de kwaliteit van onderwijs in een land slecht of duur is, maken intelligentiegenen weinig kans om het opleidingsniveau van een leerling te beïnvloeden. Herkomst is dan veel belangrijker.

Het is de klassieke tegenstelling tussen nature en nurture. Genetici zijn van tweelingen afhankelijk om die invloeden van omgeving en erfelijkheid te ontwarren. Eeneiige tweelingen zijn genetisch identiek, maar hun levensloop kan behoorlijk verschillen. De één krijgt bijvoorbeeld borstkanker, terwijl de ander gezond blijft. Zulke verschillen geven genetici inkijkjes in erfelijkheid van ziekten en eigenschappen. De vorm van het gezicht is bijvoorbeeld bijna 100 procent erfelijk. Eeneiige tweelingen zien er bijna exact hetzelfde uit, zeker als ze jong zijn. Lengte is dat niet. Uit tweelingstudies blijkt dat de erfelijkheid van lichaamslengte ergens tussen de 60 en 80 procent ligt.

Maar een tweelingstudie laat niet zien wélke genen betrokken zijn. Een zogeheten genoomwijde associatiestudie (GWAS) geeft daar meer informatie over. De ‘associaties’ zijn statistische verbanden tussen bepaalde variaties in het DNA en een ziekte of eigenschap. Onderzoekers kunnen met de verzamelde informatie de relatieve bijdrage van DNA-varianten uitrekenen.

2 Misvatting: Voor elke eigenschap bestaat één gen

Het zelfmoordgen, het bierbuikgen, het homogen, het intelligentiegen en het duurlopersgen. En het gen voor een goed huwelijk, niet te vergeten. Het lijkt alsof wetenschappers aan de lopende band genen ontdekken voor elke kwaal, karaktertrek en kenmerk.

Maar dat klopt niet. De erfelijkheid van de meeste belangrijke ziekten en eigenschappen wordt bepaald door een samenspel van honderden, zo niet duizenden genvarianten. Die genen kunnen elkaars effect remmen of juist versterken. Het zijn er zoveel dat iedereen, ook binnen één familie, een net iets andere set heeft in zijn DNA, waardoor de uitkomst telkens verschillend is.

Veel mensen kennen erfelijke ziekten die door één fout in één bepaald gen worden veroorzaakt, zoals taaislijmziekte. Deze fouten zijn relatief makkelijk op te sporen in stamboomonderzoek van een familie; dan wordt duidelijk wie ‘drager’ is van het ziektegen. Inmiddels is duidelijk dat zulke ‘Mendeliaanse ziekten’ de uitzondering zijn.

Zelfs oogkleur, hét schoolvoorbeeld van een extreem erfelijke eigenschap, steekt ingewikkelder in elkaar. Op de middelbare school leert iedereen de vuistregels van de ooggenetica: er is één oogkleurgen dat in twee varianten voorkomt, waarbij ‘bruin’ dominant is over ‘blauw.’ Kinderen die twee ‘blauwe’ genkopieën van hun ouders erven, hebben blauwe ogen. Is één van beide kopieën ‘bruin’, dan heeft het kind bruine ogen.

Het is maar de halve waarheid. Het is inderdaad zo dat één genvariant sterk bepalend is voor iemands oogkleur. Het gaat om een variant van het gen HERC2, dat pas in 2008 werd ontdekt. „Op basis van dit ene gen kunnen we met 80 procent nauwkeurigheid voorspellen of iemand blauwe of bruine ogen heeft”, zegt geneticus Manfred Kayser van het Erasmus MC. HERC2 bepaalt indirect hoeveel pigment er in iris, huid en haar wordt aangemaakt. Bij mensen met twee kopieën van de ‘blauwe’ variant van HERC2 is dat zeer weinig.

Maar er zijn meer genen die de aanmaak van oogpigment beïnvloeden. Elk van die genen kan voor ietsje meer of minder irispigment zorgen. Dat betekent dat twee blauwogige ouders elkaar niet meteen vreemd hoeven aan te kijken als ze een kind met donkere ogen krijgen. Bovendien is de bijdrage van sommige van die genen nog niet goed beschreven. Of een kind groene of grijze ogen krijgt, is daardoor nog altijd niet goed te voorspellen.

Ook de moderne genoomwijde associatiestudies kunnen nog lang niet alle erfelijke aanleg verklaren. Telkens weer worden er in zulke GWAS te weinig associaties gevonden om opgeteld aan de percentages van het tweelingonderzoek te komen. Veel van de genetische invloeden zijn dus zo klein of zeldzaam dat wetenschappelijk onderzoek ze nog niet kan detecteren.

Twee weken geleden verscheen in Nature een onderzoek waarbij de erfelijke aanleg voor mager of dik zijn (BMI) is onderzocht, bij 350.000 proefpersonen. Paul de Bakker was één van de honderden auteurs. De genetici vonden samen 97 varianten die het BMI beïnvloeden, die samen 2,7 procent van de verschillen in BMI konden verklaren. Het was een tour de force, zegt De Bakker. „En dan valt het eigenlijk nog tegen hoe weinig we vinden.”

De meeste ziekten en menselijke eigenschappen zijn dus op dit moment niet te voorspellen. De meeste mensen die een risicogen voor schizofrenie of diabetes in hun DNA hebben, worden niet ziek. En mensen die wel ziek zijn, hoeven niet per se één van de bekende risicogenen in hun genoom te hebben.

De genetische overerving die ooit zo zwart-wit leek, blijkt een kwestie van kansberekening. De Bakker: „Dat maakt het lastig te begrijpen, soms ook voor de onderzoekers zelf.” Dat biedt weinig hoop voor bedrijfjes die intelligentie, sportieve prestaties en verkoperstalent willen aflezen uit het DNA. Deze eigenschappen zullen voor een deel erfelijk bepaald zijn, maar ze zijn nooit met een test op één gen te voorspellen.

3 Misvatting: Genetica is een exacte wetenschap

Dat genetische aanleg zo ingewikkeld is, is slechts een deel van het probleem. Een gebrekkige statistische onderbouwing is het grootste manco in wetenschappelijke studies naar genen die ziekte of gedrag bepalen. Veel risicogenen die de afgelopen vijftien jaar zijn gevonden, zijn alweer van tafel geveegd.

Bij de zoektocht naar betekenis in DNA kan veel fout gaan, zegt De Bakker, die vorig jaar een overzichtsartikel schreef over deze problematiek (Genes, 11 maart 2014). Toen het Humane Genoom Project in 2000 gereed kwam, en er voor het eerst een compleet overzicht was van alle 3 miljard letters van het menselijk DNA, gingen genetici wereldwijd enthousiast op zoek naar DNA-varianten die ziekten en andere eigenschappen zouden kunnen voorspellen. Er verschenen in korte tijd tientallen studies die risicogenen vonden voor bijvoorbeeld hart- en vaatziekten en diabetes.

Onderzoekers kozen daarbij eerst een kandidaatgen uit, waarvan zij vermoedden dat het een rol kon spelen bij een ziekte. Vervolgens gingen ze op zoek naar varianten van dat gen, en als ze die gevonden hadden keken ze of zulke varianten vaker voorkwamen bij patiënten dan bij willekeurige mensen. Echter, omdat soortgelijke studies vaak verschillende uitkomsten hadden groeide de twijfel over de betrouwbaarheid ervan. Een artikel in PNAS in 2002 gaf de nekslag. Van de 166 gepubliceerde genetische associaties, bleek slechts 3,6 procent bevestigd te worden in andere onderzoeken. Veel genvarianten zijn dus ten onrechte een ziektegen genoemd. Het was een flinke domper op het gedroomde snelle succes van het genetische onderzoek.

Vanaf 2005 stapten veel genetici daarom over op een systematische aanpak, de GWAS-studies, waarin het hele genoom in een keer onder de loep wordt genomen. Het voordeel hiervan was, dat onderzoekers vooraf geen hypothese hoefden te hebben over welke genen een rol zouden spelen. Daarmee was het onderzoek ‘objectiever’. In zulke studies wordt er in groepen van 10.000 tot wel 100.000 proefpersonen gespeurd naar ‘associaties’ (verbanden) in DNA-kenmerken en ziekte. Om er zeker van te zijn dat die gevonden verbanden ‘robuust’ zijn hebben genetici onderling een strenge statistische norm afgesproken: een p-waarde van 0,00000005 . Dat betekent een kans van één op honderd miljoen dat de gevonden associatie toeval is. De vooruitgang is moeizaam en kost veel tijd en veel geld.

Tot zijn spijt ziet De Bakker dat sommige genetici in grote stappen thuis willen zijn. Ze gaan uit van vooraf bekende genen waarvan ze al verwachten dat die invloed zullen hebben. „We noemen dat cherry picking. We hebben nu alle technologie in huis om naar het hele genoom te kijken, dus dat is geen excuus meer.”

En toch blijven er wetenschappers opduiken die denken dat ze op basis van een zwakke associatie een genetische test kunnen ontwerpen. In die val trapten InsightYou met een test voor verkooptalenten.

In een artikel in Frontiers of Behavioral Neuroscience (november, 2013) schreven InsightYou-onderzoekers dat één genvariant ‘verklaart waarom verkopers ervan houden om klanten te helpen’. Die genvariant hadden de onderzoekers van tevoren uitgekozen. „We weten inmiddels wel dat zulke kandidaatgenstudies nooit repliceren”, zegt De Bakker.

Het effect van de variant was miniem: verkopers met het ‘verkopersgen’ scoorden gemiddeld 0,28 punt hoger op een test voor klantvriendelijkheid, op een schaal van 1 tot 7. En het aantal proefpersonen in de studie, 141 verkopers, is te klein om zo’n subtiel verschil hard te maken, zegt De Bakker.

Wouter van den Berg van InsightYou geeft toe dat het effect van de genvariant niet groot is. „Op basis van deze variant kunnen we niet voorspellen of iemand klantgericht is of niet.” Waarom dan toch een dure gentest aanbieden? „Wij denken dat het mensen toch helpt om hun natuurlijke aanleg te begrijpen.”

Ook het recente Finse onderzoek waarin genen voor crimineel gedrag werden gevonden is een stap terug in de tijd. De onderzoeksgroepen waren klein: 84 gevangenen die 10 of meer geweldsdelicten hadden gepleegd op een controlegroep van 2.124 doorsneemensen. En ook de Finse genetici kozen van tevoren de genen uit waarvan ze het verband met gewelddadig gedrag wilden aantonen, in plaats van dat ze de totale DNA-variatie bekeken.

Dat zulke resultaten toch in wetenschappelijk tijdschriften gepubliceerd worden, „komt door een gebrekkige peer review en grote scoringsdrift bij onderzoekers”, aldus De Bakker.

„Daar moet je altijd verdacht op zijn. Genetica is sowieso al een lastig terrein, maar de genetica van de psychiatrie is daarbij wel het allermoeilijkst. Dan kun je niet lichtzinnig conclusies trekken.”