Stokers van de cel

Iedere cel in ons lichaam heeft ze: mitochondriën. Die energiecentrales van de cel hebben eigen genen en eigen erfelijke ziekten. Steeds meer, laat het moderne onderzoek zien.

illustratie roland blokhuizen, foto newcastle university

Drie ouders voor één kind? Het Britse Lagerhuis vond het vorige week goed. En daarmee stonden de mitochondriën in het middelpunt van de belangstelling, want drie ouders kunnen nuttig zijn als bij een van de ouders een ernstige ziekte in de mitochondriën schuilt.

Mitochondriën, we hebben er meer van dan we lichaamscellen hebben. Kortweg zijn het de energiecentrales voor de cel. Ze zijn de laatste twee decennia in rap tempo belangrijker geworden voor ziekte en gezondheid. Pas zestig jaar geleden zijn de eerste ziekten beschreven die ontstaan door slecht werkende mitochondriën. Het waren zeldzame ziekten – vaak op jonge leeftijd dodelijk. Maar nu zoemt het in de medische onderzoekswereld dat ook parkinson, alzheimer, ALS en andere ziekten waarbij de zenuwen vervallen door gebrekkige mitochondriën kunnen ontstaan. En zelfs diabetes en kanker, vooral omdat bij de verkeerd lopende energie-opwekking in de mitochondriën veel schadelijke zuurstofradicalen kunnen ontstaan. Dat zelfs veroudering met tragere en vervallende mitochondriën te maken heeft.

„Ja, het gaat goed met de mitochondriën”, zei Jan Smeitink, hoogleraar mitochondriële geneeskunde aan het Radboud-umc en hoofd van het Nijmeegs Centrum voor Mitochondriële Ziekten. Na 20 jaar onderzoek gaat zijn spin-off-bedrijf Khondrion komende zomer voor het eerst een geneesmiddel bij mensen testen – eerst bij gezonde vrijwilligers. Eind vorig jaar kreeg dat middel KH176 zowel in Europa als de Verenigde Staten de status van weesgeneesmiddel. Dat is een potentieel medicijn voor een zeldzame ziekte waarvoor een producent marktbescherming krijgt.

Akelig spannend

Smeitink: „Gekweekte cellen met een mitochondriële ziekte gaan zonder dat stofje dood. Met het stofje blijven ze leven. In proefdieren – muizen – met een ernstige mitochondriële ziekte verbetert het stofje spierkracht en coördinatie en het voorkomt bepaalde hersenafwijkingen. Dat was voldoende aanleiding om verder te gaan. Dit jaar wordt het akelig spannend.”

„Ja, we genezen hoogstwaarschijnlijk niet volledig. De stofjes die we nu hebben beperken nieuwe schade. We hebben ons beperkt tot kleine moleculen die wat meer algemeen verlichting geven. Kijk, het lichaam werkt redelijk ingenieus en is in staat om veel dingen zelf te repareren. Dat zien we ook bij patiënten met slecht werkende mitochondriën: het lichaam maakt er vaak veel meer aan. De cel heeft zelf ook al enzymen om zuurstofradicalen op te ruimen. Als het tekort schiet moet je een beetje helpen. Dat is wat we doen. We proberen de cel in staat te stellen zich aan te passen aan een vervelende situatie.”

„Er was ook een praktische reden. Wetende hoeveel gendefecten er zijn en hoe moeilijk het is om die fouten te corrigeren met gentherapie, wist ik: dit kan ik in mijn werkzame leven misschien nog doen. Zo simpel is het. Ik ben nu hartstikke enthousiast, maar ik moet aan verwachtingsmanagement doen. Het is allemaal nog niet in mensen aangetoond.”

Het is een uniek verhaal: een bacteriesoort die twee miljard geleden in zee leefde waar nu Britse Lagerhuisleden over debatteren, en waar 15 mensen bij een bedrijf in Nijmegen helende medicijnen voor proberen te maken.

Mitochondriën zijn de verre nakomelingen van een in zee levende energieke alfa-proteo-bacteriesoort die lang geleden een symbiose aanging met een eencellige die mondjesmaat energie kon generen. Samen konden ze al snel veel meer dan alle anderen. Ze veroverden de wereld.

De mens kreeg er in het begin van de negentiende eeuw oog voor. Albert von Kölliker beschreef ze in 1857 als korreltjes in spiercellen. In 1886 was er een kleurreactie waarmee ze goed zichtbaar konden worden gemaakt onder de microscoop. Carl Benda muntte in 1898 het woord mitochondria, uit de Griekse woorden draad (mitos) en korrel (chondros).

Nu weten we dat in ieder van de ruim 30.000 miljard cellen in ons lijf gemiddeld 300 tot 500 mitochondriën huizen. Soms minder, soms veel meer. Het zijn aparte celcompartimenten (zie kader). Ze zetten suikers, vetten en eiwitten uit ons voedsel om in de universele brandstof voor de cel: ATP. En ze hebben eigen genen. Het zijn er niet veel. Bij de mens zijn het er nog 37. Terwijl in iedere celkern een pakket DNA ligt met ruim 20.000 genen.

Het idee dat mitochondriën lang geleden zelfstandig levende bacteriën zijn geweest was er pas 60 jaar nadat Benda ze hun naam gaf. Halverwege de jaren zestig bouwde de Amerikaanse biologe Lynn Margulis (1938-2011) haar endosymbiotische theorie. Ze verklaarde ermee het ontstaan van alle organismen met een celhoudende kern (eukaryoten). Alle planten en dieren en veel eencelligen hebben celkern én mitochondriën.

The New York Times herinnerde er in Margulis’ necrologie aan dat 15 tijdschriftredacties haar eerste artikel over de nieuwe theorie afwezen. In de jaren tachtig wist iedereen wel dat ze gelijk had.

Overmatig zweten

Een paar jaar voordat Margulis haar theorie publiek maakte kreeg de Zweedse arts Rolf Luft een 35-jarige vrouw op zijn spreekuur die vanaf haar zevende jaar zomer en winter last had van overmatig zweten. Vaak trok ze tien keer per dag droge kleren aan. Ze dronk liters water en at als een handarbeider (3.500 kilocalorieën, bijna tweemaal meer dan een vrouw gemiddeld nodig heeft). Toch was ze extreem mager. Had slappe spieren. Ze woog maar 40 kilo. Haar lichaamstemperatuur was altijd verhoogd.

Samen met Lars Ernster toonde Luft met biochemische en microscopische technieken aan dat de vrouw ziek was door overmatig actieve mitochondriën. Die verkwistten energie. Haar energieverbruik in rust (het rustmetabolisme) lag twee keer hoger dan normaal. Met nog drie andere collega’s beschreven ze in 1962 in het Journal of Clinical Investigation de eerste mitochondriële ziekte. Het Luft-syndroom, of het Ernster-Luft syndroom, of het hypermetabole mitochondrieel syndroom heet de ziekte. Het zijn drie namen voor een ziekte met maar twee patiënten.

Smeitink: „Na die Zweedse dame is er ooit nog één patiënt beschreven met dezelfde verschijnselen. Maar Luft en Ernster hebben met hun onderzoek aan die eerste patiënt wel een heel nieuw veld van ziekten opengelegd.”

De eerste patiënt in Nederland werd in de jaren zeventig in Nijmegen herkend – een peuter van anderhalf. Het meisje was aanvankelijk normaal gegroeid, maar na een virale infectie verloor ze alles wat ze in haar korte leventje verworven had. Haar hersenfuncties en spieren vervielen. Ze is vrij snel daarna overleden.

Smeitink: „Hier in het lab kon toen biochemisch worden aangetoond wat er misging in haar lichaamscellen. Dat heeft de basis gelegd van wat wij hier doen.”

Een paar jaar geleden is uiteindelijk het genetisch defect aangetoond waar het meisje ziek door was. Smeitink: „In overleg met de ouders bewaren we vaak materiaal van kinderen voor als er later betere diagnostische technieken zijn. Nu het veel makkelijker is om DNA-volgorde van alle genen, of zelfs van het hele genoom te bepalen kunnen we van patiënten uit eerdere jaren alsnog de ziekmakende genmutatie achterhalen.” Dat kan nog steeds nut hebben om geboorten van kinderen met dezelfde genafwijking te voorkomen.

Er zijn meer dan 1.500 eiwitten (en grofweg evenveel genen) betrokken bij de bouw, het onderhoud en de energieproductie van mitochondriën. En in meer dan 250 genen zijn inmiddels mutaties bekend die mitochondriële ziekten veroorzaken.

250 genen? Mitochondriën hebben toch maar 37 genen?

Ja, dat is een verrassende kant van die mitochondriën. Veel van de eiwitten die ze nodig hebben liggen niet op het cirkelvormige DNA in de mitochondriën, maar in de lange DNA-moleculen op de chromosomen in de celkern. De meeste eiwitten voor de mitochondriën worden in de eiwitwerkplaatsen in de cel gemaakt en voorzien van een adreslabel naar de mitochondriën gestuurd.

In het buitenmembraan van de mitochondriën zitten eiwitten die de adreslabels herkennen en de eiwitten binnenlaten. Smeitink: „Van veel eiwitten kennen we de adreslabels inmiddels. Er zijn er ook waarvan we het niet weten. Wat we ook niet weten is hoe mitochondriën hun materiaal bestellen in de celkern. Er moet natuurlijk een signaalsysteem zijn dat zegt: we hebben dat en dat en dat nodig.”

Naar de celkern verhuisd

Evolutiebiologen weten dat de alfa-proteobacterie die ooit bij een grotere cel introk veel meer genen had dan de 37 die de mitochondriën in zoogdieren nu nog hebben. De meeste van die mito-genen zijn al vroeg in de evolutie naar de celkern verhuisd. En ze zijn niet alleen verhuisd, ook voorgoed verdwenen. En er zijn heel nieuwe genen in de celkern ontstaan of opgenomen (uit andere bacteriën en virussen) die nu van levensbelang zijn voor de mitochondriën.

Een onbeantwoorde vraag, nog steeds goed voor heftig wetenschappelijk debat, is wat het nut was van die overheveling. En waarom in zoogdieren precies díe 37 genen over zijn. Waarom niet 37 andere? Waarom zijn ze niet allemaal al lang verdwenen?

Van 24 ervan is het wel duidelijk waarom ze er nog zijn. Die zijn nodig om de RNA-moleculen te maken die de eigen eiwitproductie verzorgen. De andere 13 genen coderen voor evenveel eiwitten. Allemaal zijn ze onderdeel van vijf grote eiwitcomplexen die samen voor de ATP-productie zorgen. Alleen complex I van dat ingewikkelde OXPHOS-systeem bestaat al uit 44 eiwitten. De 3D-structuur ervan is net vastgesteld onder leiding van Ulrich Brandt van het Nijmeegse Centrum voor Mitochondriële Ziekten (Science, 2 januari). De mitochondriën leveren 7 van de 44 eiwitten voor dat complex I. De andere worden allemaal van buiten aangevoerd.

Die geringe eigen productie houdt niet alleen veel evolutie- en mito-onderzoekers bezig. Die 13 genen beperken ook de reikwijdte van de historische beslissing die het Britse Lagerhuis nam om kinderen met drie genetische ouders toe te staan.

Die beslissing was bedoeld om erfelijke mitochondriële ziekten uit te schakelen. De ‘derde’ ouder doneert een eicel met gezonde mitochondriën, waardoor ziekmakende mito’s van het eigenlijke ouderpaar niet bij hun kind terechtkomen.

„Inderdaad”, zegt Smeitink, „die oplossing van drie-ouder-ivf werkt alleen als de mutatie in de mitochondriële genen zit. Dat is zo bij ongeveer 15 procent van de erfelijke mitochondriële ziekten. Met mutaties in het kern-DNA die 85 procent van de mitochondriële ziekten veroorzaken kun je met die techniek niets doen.”

Alle erfelijke mitochondriële ziekten zijn met twee bekende technieken te voorkomen, als de familie weet dat de ziekte kan opduiken, en als de precieze DNA-mutatie bekend is. Dan is prenatale diagnostiek mogelijk, eventueel gevolgd door abortus. Anders is er nog pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD). Dan doen de ouders een ivf-procedure waarbij de embryo’s voor terugplaatsing in de baarmoeder worden onderzocht op de ziekmakende mutatie. Embryo’s met de mutatie blijven ongebruikt.

30 tot 50 kinderen

Ongeveer 1 op de 3.500 tot 1 op de 6.000 kinderen wordt geboren met een mitochondriële ziekte. Het betekent dat er ieder jaar in Nederland 30 tot 50 kinderen ter wereld komen die direct, na een paar jaar, of als volwassene zo’n ziekte krijgen.

De ziekteverschijnselen lopen uiteen van epileptische aanvallen, tot mentale retardatie, hartziekte, ernstige spierzwakte, diabetes en blindheid of doofheid. Er zijn afgebakende ziekten, zoals Leigh-syndroom, Pearson-syndroom, Leber erfelijke opticus neuropathie, MELAS en MIDD. Daarbij staat MIDD voor ‘van moeder overgeërfde diabetes en doofheid’.

„Het probleem met die ziekte-indeling is”, zegt Smeitink, „dat een redelijk grote groep patiënten er niet binnen valt. Het gaat ook om enorm veel gendefecten die eraan ten grondslag liggen. Maar we staan voor meer raadsels. We zien tegenwoordig dat patiënten met dezelfde genmutatie een heel ander ziektebeeld hebben. Hoe dat kan? Geen fláuw idee. Het makkelijkste antwoord is dat de verdere genetische make-up van het individu en de omgevingsfactoren hun invloed hebben.”