Erfelijke dementie in een kweekbakje

Stamcelbiologen uit Leuven hebben in het lab een genetisch defect hersteld dat vroege dementie veroorzaakt.

Neuronen die het laboratorium zijn opgekweekt uit stamcellen van patiënten met een erfelijke vorm van dementie. Foto KU LEUVEN
Neuronen die het laboratorium zijn opgekweekt uit stamcellen van patiënten met een erfelijke vorm van dementie. Foto KU LEUVEN

In een kweekbakje kunnen ze worden gerepareerd: hersencellen van patiënten met een erfelijke vorm van fronto-temporale dementie. Wetenschappers van de Katholieke Universiteit Leuven presenteren deze doorbraak vandaag in het blad Stem Cell Reports.

„Nee, het is nog niet zo ver dat we patiënten kunnen genezen”, zegt onderzoeksleider Catherine Verfaillie aan de telefoon vanuit Leuven. „Maar de grote vooruitgang is dat we nu voor het eerst veel beter begrijpen wat er precies misgaat in de hersencellen die afsterven bij mensen met fronto-temporale dementie. Op dezelfde manier willen we nu leren begrijpen hoe andere hersenziekten als alzheimer en ALS ontstaan en mogelijk tegengegaan kunnen worden.”

Mensen met frontotemporale dementie (FTD) worden vaak al vroeg ziek, rond hun vijftigste. Anders dan bij alzheimer uit dat zich niet in eerste instantie in geheugenverlies, maar gaat het gepaard met veranderingen in gedrag en extreme moeite met het vinden van woorden. Bij FTD sterven hersencellen lokaal af in het frontale en temporale deel van de hersenen.

Het team van stamceldeskundigen van Catherine Verfaillie sloeg vier jaar geleden de handen ineen met neurologen van de KU Leuven. De onderzoekers wilden de neuronen van FTD-patiënten graag laten groeien in een kweekschaal, om de moleculaire veranderingen in de cel te bestuderen.

Stamceltechnieken boden hiervoor de oplossing, zegt Verfaillie: „Hersencellen weghalen bij patiënten is heel belastend. En cellen van overleden patiënten kweken, gaat ook niet goed.”

Uit huidcellen van patiënten (die dezelfde genetische informatie bevatten als de hersencellen in hun hoofd) kunnen door een paar ingrepen stamcellen gekweekt worden, die vervolgens met een aantal groeifactoren tot een neurale voorlopercel gemaakt kunnen worden. Daaruit kunnen dan weer gespecialiseerde zenuwcellen opgekweekt worden. Via deze omweg kregen de onderzoekers de benodigde hersencellen van patiënten in handen.

„Het bleek echter niet makkelijk om uit de neurale voorlopercellen verder schorsneuronen op te kweken”, vertelt Verfaillie. „Dat verbaasde ons enorm, want de genetische afwijking die deze patiënten hadden was toch bekend als een degeneratieve afwijking en niet als een ontwikkelingsziekte.” Verfaillie denkt nu dat de genetische defecten iemands hele leven een rol spelen. „Sommige mensen die op middelbare leeftijd vervroegd een genetische vorm van dementie ontwikkelen hebben soms ook als kind al kleinere hersenen of andere afwijkingen”, verklaart ze.

De drie patiënten uit België waarvan het celmateriaal werd gebruikt hadden alle drie dezelfde genetische afwijking: een fout in het gen dat de stof progranuline aanmaakt. Door toevoeging van een intact progranulinegen aan de stamcellen lukte het wel om schorsneuronen op te kweken.

Analyse van alle genen in de stamcellen en gerepareerde cellen leverde belangrijke aanwijzingen op de verstoringen door dat ene gendefect. Er waren opvallende veranderingen in genetische netwerken die normaal gesproken belangrijk zijn in de vroege embryonale ontwikkeling. Die waren nu extra actief.

Het team liet zien dat toevoeging een chemische stof die zo’n genetisch netwerk remt, inderdaad de vorming van schorsneuronen weer mogelijk maakt. Dit kan een aangrijpingspunt zijn voor nieuwe medicijnen tegen FTD. De ontdekking kan ook helpen aanleg voor de ziekte vroeg te identificeren, mogelijk al op de kinderleeftijd, waardoor tijd gewonnen wordt om de achteruitgang met medicatie te kunnen tegengaan.

De grote vraag is of het bij patiënten waarbij de ziekte niet in de familie zit ook gaat om eenzelfde verstoorde regulatie van de genen. Verfaillie zegt daarnaast twee andere mutaties op het spoor te zijn, die mogelijk op soortgelijke wijze vervroegde hersendegeneratie in gang zetten. Eén daarvan is verantwoordelijk voor het ontstaan van de ziekte ALS, waarbij vooral de bewegingsneuronen in de hersenen afsterven. De andere mutatie is een mengvorm.