Draaiboek van de stamcel

De drie weken durende metamorfose van een volwassen cel in een universele stamcel is nu van dag tot dag gevolgd. „Het lukte al om stamcellen te maken maar nu begrijpen we ook hoe dat gebeurt.”

De code van de stamcel is nu gekraakt, vindt chemicus/moleculair bioloog Albert Heck van de Universiteit Utrecht: „We weten nu voor het eerst tot in detail hoe het herprogrammeren verloopt van een volwassen huidcel naar een universele stamcel.” Met deze kennis kan het maken van stamcellen veiliger en goedkoper worden.

Een internationaal consortium van wetenschappers waarvan Heck en zijn groep deel uitmaakten publiceerde deze week een pakket van vijf wetenschappelijke artikelen: twee in Nature en drie in Nature Communications. Samen geven ze een nauwgezet beeld van de moleculaire veranderingen die plaatsvinden in de 21 dagen die een volwassen huidcel nodig heeft om terug te veranderen in een stamcel.

En passant ontdekten de onderzoekers een nieuw soort stamcel, een variant die veel makkelijker gekweekt kan worden dan de stamcellen die laboratoria nu gebruiken.

„Voorheen waren vernieuwingen in het stamcelonderzoek een kwestie van op goed geluk dingen uitproberen”, zegt Heck. „Nu hebben we een volledig overzicht van alle relevante gebeurtenissen in de cel en kan er gerichter gezocht worden naar verbeteringen.”

Stamcellen spreken tot de verbeelding van onderzoekers en artsen, omdat ze de mogelijkheid bieden zieke of beschadigde weefsels van patiënten te vervangen. Diabetici zouden weer nieuwe insulineproducerende cellen kunnen krijgen, mensen met een dwarslaesie weer een nieuwe verbinding in het ruggenmerg en patiënten met ALS zouden hun verloren zenuwcellen kunnen vervangen. En het mooiste zou zijn als patiënten geholpen zouden kunnen worden met hun eigen cellen, zodat afstoting geen probleem vormt.

Een spectaculair vooruitzicht – als het lukt. Want hoewel de eerste patiëntenexperimenten met geavanceerde stamceltherapieën zijn begonnen (zie kader) ligt de reguliere behandeling van uiteenlopende klachten met stamcellen nog ver in de toekomst.

Aanvankelijk dachten onderzoekers dat universele stamcellen alleen in het vroege embryo te vinden waren. Een klein klompje cellen daarin, de embryonale stamcellen, zijn immers de bron van waaruit alle lichaamscellen ontstaan. Pluripotent heet dat, in staat om alle soorten weefsels te vormen. Aan het werken met menselijke embryo's kleven echter ethische bezwaren. En de enige manier om patiënteigen embryonale stamcellen te krijgen is door te klonen, wat op nog veel meer ethische bezwaren stuit.

Het was de ontdekking van de Japanse onderzoeker Shinya Yamanaka die het stamcelonderzoek in 2006 op een heel ander spoor zette. Yamanaka ontdekte dat het kunstmatig inbrengen van slechts vier sturende genen die de activiteit van de cel in een andere richting duwen voldoende was om volwassen cellen te ‘herprogrammeren’ tot alleskunnende stamcellen. Dat was revolutionair: tot dan toe konden zulke pluripotente stamcellen alleen uit heel vroege embryo’s gehaald worden.

Yamanaka kreeg in 2012 de Nobelprijs voor zijn baanbrekende ontdekking. Maar zijn methode was verre van perfect. Ten eerste gebruikte hij een virus om de vier transcriptiefactoren in de cel te brengen. Voor therapeutische toepassingen is dat niet wenselijk, want zo komen er lichaamsvreemde genen van het virus in de cel.

Maar even cruciaal: tot nu toe had niemand een flauw idee wat die vier extra genen eigenlijk precies deden in de cel. Bekend was wel dat het herprogrammeren een geduldwerkje was; pas na 21 dagen kweken in het laboratorium konden de stamcellen geoogst worden. Dan nog was de opbrengst slechts een paar procent. Waarom duurt dat drie weken? En wat gebeurt er ondertussen in de cel?

Voortschrijdend proces

Uit de ‘film’ van veranderingen in genactiviteiten en eiwitconcentraties in de cel die het internationale consortium nu heeft opgehelderd blijkt dat het herprogrammeren een voortschrijdend proces is dat in duidelijk omlijnde stappen verloopt. „We zien die veranderingen van dag tot dag optreden op alle verschillende niveaus: in de eiwitten, het RNA, en DNA-methylering”, zegt stamcelbioloog Andras Nagy van de University of Toronto aan de telefoon. „We hebben vrijwel om de dag een momentopname gemaakt, op alle niveaus. Ingevroren monsters van de cellen stuurden we naar Utrecht voor eiwitanalyse, naar Seoul voor een inventaris van de DNA-methylering.”

Nederlandse stamcelonderzoekers die zelf niet aan het project meededen zijn enthousiast over het resultaat. „Het is een grote doorbraak dat ze dit nu op ongelooflijk diepgaande wijze in kaart hebben gebracht”, zegt Niels Geijsen, hoogleraar regeneratieve geneeskunde, verbonden aan het Hubrecht Instituut in Utrecht. „Dit is echt een tour de force geweest.”

„Indrukwekkend”, zegt ook hoogleraar stamcelbiologie Christine Mummery van het LUMC in Leiden, „Voor het eerst is er een ontzettend gedegen benchmark van wat herprogrammeren van cellen eigenlijk inhoudt. Het is een moedig project, wat nooit een lab en of één land in zijn eentje had kunnen volbrengen. Het heeft een rijkdom aan informatie opgeleverd waaruit onderzoekers nog jaren kunnen putten.”

Gaandeweg de studie ontdekten de onderzoekers ook een nieuw stamceltype, dat vooral ontstaat als de toegevoegde Yamanaki-factoren niet op tijd worden uitgezet. Een geheel nieuwe inzicht. Heck: „Toen wij ons eerste eiwitanalyses lieten zien geloofden onze vrienden in het consortium ons eerst niet. Maar toen het genetische onderzoek later hetzelfde liet zien, was het duidelijk dat het echt zo was.”

Het nieuwe type stamcel werd tot dusver beschouwd als ‘mislukte cellen’ die meestal werden weggegooid. Ze zien er onder de microscoop niet uit als de mooie ronde klompjes cellen die muizenstamcellen vaak vormen, maar als een beetje rommelige kolonies (Fuzzy in het Engels, vandaar de naam F-klasse). Die fuzzy cellen blijken echter even goed pluripotent, maar ingespoten in een muizenembryo blijken ze niet mee te doen aan de aanleg van weefsels, zoals andere stamcellen wel doen.

Maar volgens Nagy zijn de ‘onvolmaakte’ F-cellen uiteindelijk minstens zo belangrijk als de stamcellen die veel op embryonale stamcellen lijken. „De F-cellen groeien snel en kunnen in tegenstelling tot andere stamcellen gekweekt worden in een bioreactor. Dat maakt de productie van een grote hoeveelheid stamcellen veel sneller en dus goedkoper. Dat brengt veel van de voorziene toepassingen van stamcellen opeens een stuk dichterbij.”

Nagy ontdekte ook een truc om de fuzzy stamcellen later als nog te dwingen zich te ontwikkelen tot stamcellen die lijken op embryonale stamcellen (misschien is ‘Nagy’-factor hiervoor wel een goede naam). De F-klasse stamcellen zijn bovendien genetisch stabieler dan de embryonale stamcel achtige stamcellen.

Maar niet alle stamcelbiologen delen Nagy’s optimisme. „F-klasse stamcellen zijn bij de mens nog nooit gezien”, zegt Niels Geijsen. „Het zou wel eens kunnen dat ze helemaal niet bestaan, dat het alleen iets geks is van de muis. F-cellen zijn een kunstmatig opgewekt celtype, een variant die in de normale biologie niet voorkomt.”

Ook Christine Mummery zegt dat ze aanvankelijk „nogal sceptisch” was over de F-cellen van Nagy. „Ik heb hem op congressen al een paar keer met veel enthousiasme over deze cellen horen praten. Maar langzamerhand ben ik er steeds meer in gaan geloven.”

Volwassen cellen

Dat menselijke F-klasse stamcellen lijken te ontbreken, zegt nog niet zoveel volgens Mummery: „Dat heeft de geschiedenis wel geleerd. We vonden eerst alleen embryonale stamcellen in muizen, maar toen we wisten aan welke moleculen we die konden herkennen, vonden we ze ook bij mensen. Hetzelfde ging het met het herprogrammeren van volwassen cellen, dat lukte eerst bij muizen, daarna ook bij mensen. Je ziet soms dingen niet, voordat je weet hoe het er precies uitmoet zien.”

Afgezien van een onbewezen veiligheid op lange termijn, zijn vooral de hoge kosten een groot obstakel voor de brede toepassing van stamceltherapie, legt Mummery uit. „Alleen al het speciale laboratorium dat je nodig hebt om stamcellen te kweken kost 50.000 euro per maand. Als je dan de efficiëntie kunt verhogen en in plaats van twee maanden,één maand nodig hebt om stamcellen van een patiënt te kweken, is dat een enorme doorbraak. Maar het is nog niet genoeg, want de kosten moeten met minstens 90 procent naar beneden om het haalbaar te maken als gangbare therapie. Dat is wel een kwestie van jaren voor we zo ver zijn.”

De uitkomsten van deze week zijn nog maar het begin van het echt snappen hoe stamcellen werken. Dit onderzoek ging over muizen, maar werkt het precies zo bij de mens? Zijn er nog sneller en veiliger manieren om stamcellen te maken? Nagy verwacht dat er bij ander groeiomstandigheden nog meer klassen stamcellen gevonden kunnen worden, met mogelijk nieuwe toepassingen.

Albert Heck zegt dat het hem wel eens bevreest hoe snel de ontwikkelingen gaan. „Ik kan mij voorstellen dat artsen de nieuwe mogelijkheden graag willen proberen, maar ik vind het wel apart dat er al zoveel mee geëxperimenteerd wordt zonder dat we precies begrijpen wat er gebeurt. Desondanks lijkt stamceltherapie goed aan te slaan. Maar ik ben bang dat mensen nu te veel gaan rekenen op successen, terwijl het straks misschien ook een keer mis gaat. Dat zou in één klap het hele vakgebied kunnen benadelen. Ik waarschuw er maar voor: zo is het immers ook met de eerste generatie gentherapie gegaan.”

Heck gaat zich nu richten op de vraag welke eiwitten nodig zijn om cellen direct te programmeren, bijvoorbeeld van huidcellen naar hartspiercellen. „Dat moet mogelijk zijn nu we alle genen en eiwitten kennen die ervoor nodig zijn, we weten alleen nog niet het juiste recept.”