Het gevecht om de anti-agressiepil

Veertig jaar intensief geneesmiddelonderzoek leert: vooral marketing bepaalt het succes.

Hoogleraar psychofarmacologie Berend Olivier: „Voor de foto ga ik echt geen witte labjas aantrekken. Die draag ik al 27 jaar niet meer.” Foto Andreas Terlaak

Eén woord vat veertig jaar geneesmiddelenonderzoek van neurobioloog Berend Olivier samen: serotonine. Maar wie met hem praat over deze door Prozac beroemd geworden boodschapperstof in de hersenen, zwiert al gauw door de hele geschiedenis, maar zonder dat het onsamenhangend wordt. Olivier identificeerde in zijn loopbaan diverse stoffen die de afgifte, opname en heropname van serotonine in zenuwcellen remmen of juist stimuleren. Het leverde geneesmiddelen op tegen agressie, depressie, angsten, hoge bloeddruk en te vroeg klaarkomen. Sommige kwamen op de markt, anderen haalden de eindstreep niet of worden buiten de officiële indicatie om door artsen illegaal aan patiënten voorgeschreven.

Op de dag van zijn emeritaat schetst Olivier een onthullend beeld van de wanhopige zoektocht van de farmaceutische industrie naar werkzame stoffen in de psychiatrie. Echte geneesmiddelen ontbreken op dit terrein, zegt hij. „Er bestaan geen antibiotica voor de ziel. Geneesmiddelen in de psychiatrie zijn, als ze er al zijn, symptoombestrijders.”

Olivier is ronduit pessimistisch over de middelen, die hij zelf in dienst van Philips-Duphar en later Solvay op de markt bracht. „Neem serotonineheropnameremmers, de zogeheten ssri’s”, zegt Olivier, „deze antidepressiva werken in ongeveer de helft van de gevallen, en dan nog zijn patiënten die het slikken niet 100 procent beter. En als ze bij iemand niet werken, krijgt die wel gratis de bijwerkingen erbij.”

Hoe ontstaat depressie eigenlijk?

Olivier: „Ik zou het niet weten. Mensen kijken mij altijd stomverbaasd aan als ik dit antwoord geef, maar het is wel de waarheid. We begrijpen nog geen snars van hoe onze hersenen werken. Je kunt uit proefdieren wel iets leren. We hebben in principe dezelfde hersenen als muizen en ratten, maar bij mensen zit er nog een laag bovenop: zoals de prefrontale schors waar ons geweten en onze gevoelens huizen. Daar kunnen grote verschillen ontstaan.”

U stond aan de wieg van een van de eerste ssri’s, fluvoxamine. Hoe ging dat?

„Het Zweedse Astra was ons voor met het middel zimelidine, maar dat bleek verlammingsverschijnselen te veroorzaken bij sommige patiënten. Dat was voor hen meteen einde stof. En de hele farmaceutische industrie was doodsbang geworden, omdat men dacht dat deze bijwerking kenmerkend was voor ssri’s. Daardoor was de weg vrij voor ons. In 1984 kwamen wij op de markt met Fevarin als antidepressivum. In de VS lukte het helaas alleen om het geregistreerd te krijgen als middel tegen dwangstoornissen.

„Binnen een paar jaar kwamen de grote farmaceuten met soortgelijke ssri’s. Die hebben ons weggeblazen, vooral het Amerikaanse Lilly, dat met Prozac op de markt kwam. Het succes van een geneesmiddel wordt niet bepaald door hoe goed het werkt, maar vooral door hoe sterk de marketing is. En dat konden ze bij Lilly wel.”

Fluvoxamine werd in verband gebracht met het schietdrama op de Columbine High School. Wat denkt u daarvan?

„Tja, dat was een gruwel voor de fabrikant. Toen bekend werd dat een van de daders fluvoxamine had geslikt, werd het middel nauwelijks meer verkocht in Amerika en uiteindelijk zelfs van de markt gehaald.

„Het blijft vreemd, want de stof zou juist redelijk dempend moeten werken. Bij ratten hebben we nooit zulk paradoxaal gedrag gezien. Maar mensen die het gebruiken zijn soms zo psychotisch als een deur. Hun gedrag wordt bepaald door allerlei invloeden, het geneesmiddel is maar een steentje in het geheel.

„Hetzelfde geldt voor de asielzoeker in Baflo, die eerst zijn vriendin en vervolgens een motoragent vermoordde. Zijn agressieve daden werden ook in verband gebracht met ssri’s. Dat geval stond niet op zich: ik ben in de afgelopen jaren wel gebeld door wanhopige officieren van justitie en rechters om hier uitsluitsel over te geven. Maar anders dan sommige van mijn collega’s heb ik dat geweigerd, want ik weet het niet. Het is hoog tijd om dat eens systematisch uit te zoeken.”

U begon bij Duphar met onderzoek naar agressie. Wat heeft dat opgeleverd?

„Het doel was een middel dat heel specifiek alleen agressie zou remmen en dat niet alleen maar zou werken door versuffing of spierverslapping. We wisten totaal niet of dat wel ging lukken. We moesten duizenden verschillende chemische stoffen testen om te kijken of er een tussen zat die het gewenste effect had.

„Ik ontwikkelde een agressietest met muizen. Door een mannetje een paar weken alleen in een kooitje te houden ontwikkelt deze een heel sterke territoriumdrift. Wanneer er een tweede mannetje bijkomt, wordt die gezien als indringer en is het meteen: klabam! We werkten met tientallen van zulke muizen die op een lange tafel in hun kooitjes zaten. Ze kregen de stoffen oraal toegediend en vervolgens werd er een indringer bijgeplaatst. Een clubje van analisten stond klaar om bij elk gevecht de kooi te verschuiven. Zo zagen we meteen welke stof goed werkte. Uiteindelijk hadden we een stof in handen, eltoprazine, die ook agressie bij ratten, biggen en apen bleek te dempen.”

Waarom is de anti-agressiepil dan geen succes geworden bij de mens?

„De kunst was om een goed afgebakend therapeutisch gebied te vinden, waarin de werking kon worden aangetoond. Agressie komt voor bij dementie, psychose en schizofrenie, depressie, bipolaire stoornis, maar is een onderdeel van die aandoeningen. Uiteindelijk kwam er een studie bij ernstig geestelijk gehandicapten. Die werden tot dan toe platgespoten en vastgebonden vanwege hun soms hevige agressie, die zich richtte tegen anderen, maar ook tegen zichzelf. Dat was echt onhandelbaar, soms beten ze zichzelf een hand of een teen af.

„Het middel werkte, maar we hadden tegelijkertijd een enorm hoge placeborespons van wel 40 procent. Eltoprazine had daar bovenop slechts een netto-effect van 20 tot 25 procent, te weinig voor een registratie als geneesmiddel.

„Achteraf kunnen we ons wel voor de kop slaan. We waren zo optimistisch dat er nu eindelijk wat voor deze patiënten gedaan kon worden. Het enthousiasme van ouders, van verplegers, artsen maar ook van onszelf over dit middel heeft de placeborespons flink versterkt. We hebben te hoge verwachtingen gewekt. Solvay besloot toen helaas ermee te stoppen, een politieke beslissing. Ik denk nog steeds dat de stof het goed gedaan zou hebben.”

U bleef in eltoprazine geloven?

„Ja, na mijn vertrek bij Solvay ging ik er eind jaren negentig mee verder bij het bedrijfje PsychoGenics. Het middel bleek te werken bij volwassenen met ADHD. Maar toen sloeg de crisis toe. De markt zat niet te wachten op een nieuw middel tegen ADHD. We konden niet op tegen het spotgoedkope ritalin.”

Een anti-agressiepil leidt ook gauw tot misverstanden?

„Ja, klopt. Ik herinner me dat ik in de jaren tachtig geïnterviewd werd door een actualiteitenprogramma, en tot mijn schrik zag ik dat op de achtergrond de Bijlmerbajes was geprojecteerd! Geef criminelen een pilletje en ze gedragen zich weer keurig in de maatschappij, was de boodschap. Dat was een leerzaam moment.”