Daar gaat mijn DNA-methode

Er bestaan maar twee manieren van onderzoek: observeren en experimenteren. Observeren is kijken, experimenteren is ingrijpen. In mijn vak bestaat sinds een jaar of twintig nog een derde methode: een vorm van kijken die werkt als experimenteren. Ik ga u vertellen wat die methode is, wat ik er persoonlijk mee heb en waarom hij gaat verdwijnen.

Eerst de twee hoofdmethoden: observeren en experimenteren.

Twintig jaar geleden werd door observeren van Amerikaanse mannen ontdekt dat het slikken van vitamine E pillen samenging met minder hartinfarcten. De slikkers van vitamine E waren echter ook slanker, rookten minder, bewogen meer en aten gezonder. Dat samengaan van leefgewoonten heet verstrengeling en het is de plaag van observerend onderzoek. Gezondheidsbewuste mensen slikken niet alleen vitamines, ze eten ook volkorenbrood, roken niet, drinken wijn, eten biologisch – de lijst is eindeloos. Een deel daarvan zal de gezondheid bevorderen en een deel niet, maar welk deel? Daar kom je met observeren niet achter, er zijn experimenten voor nodig, en die kwamen er.

In die experimenten werden tienduizenden mensen met de dobbelsteen ingedeeld in twee groepen; één kreeg vitamine E te slikken en de andere placebo, dus een foppil. Indelen met de dobbelsteen noemen we randomiseren, naar het Engelse ‘random’ dat ‘willekeurig’ betekent. Dankzij die willekeurige verdeling waren de vitamine E slikkers in de experimenten gemiddeld even dik als de mensen die placebo kregen, ze rookten evenveel en bewogen en aten hetzelfde. Dat is de macht van de grote getallen, de dobbelsteen maakt alles gelijk. Verschillen in ziekte tussen de groepen kunnen dan alleen nog komen door het vitamine.

In experimenten had vitamine E geen effect op het aantal hartinfarcten. Het had veel tijd en geld gekost om daar achter te komen, experimenten zijn duur. Observeren is goedkoper, deelnemers hoeven alleen zo nu een dan een vragenlijst in te vullen. Maar ja, die verstrengeling. Was daar niet iets op te bedenken? Eind 1985 liep ik daarover te piekeren vanwege een andere uitkomst van observerend onderzoek: mensen met een laag gehalte cholesterol in het bloed kwamen eerder bij de dokter terecht met symptomen van kanker dan mensen met een hoog cholesterol. Dat leidde tot theorieën dat een tekort aan cholesterol in het bloed kanker veroorzaakt. Onze voedingsadviezen waren gericht op cholesterolverlaging; veroorzaakten we daarmee ongewild kanker? Of was de tijdsvolgorde omgekeerd: veroorzaakten kankercellen al lang voor ze zichtbaar werden een verlaging van het cholesterol, zoals kankercellen iemand ook doen afvallen?

Hoe konden we er achter komen of een laag cholesterol de oorzaak was van kanker, het gevolg ervan, of er toevallig mee verstrengeld was? Daarvoor moest je twee groepen hebben die uitsluitend verschilden in cholesterol. Een experiment dus. Ik bedacht dat het ook zonder experiment kon. DNA-onderzoekers hadden kort tevoren een gen ontdekt dat het cholesterolgehalte verlaagt. Één op de acht mensen heeft dat gen, en heeft daardoor een lager cholesterol dan de andere zeven. De overdracht van genen van ouders naar kinderen gaat willekeurig, de zaad- en eicellen dobbelen over elk gen apart. Mensen krijgen dus met het gen voor laag cholesterol niet speciaal andere erfelijke eigenschappen mee. Ook kennen ze hun eigen DNA niet en ze hebben dus geen reden om anders te eten, te drinken of te bewegen. Alles aan hen is hetzelfde, alleen hun cholesterol is vanaf hun geboorte lager. Net een experiment! Als een laag cholesterol echt kanker veroorzaakte moest het gen vaker voorkomen bij kankerpatiënten. Als het gen bij hen niet vaker voorkomt dan wordt hun lage cholesterol pas later door de tumor zelf veroorzaakt.

Ik had geen DNA-laboratorium, dus publiceerde ik mijn idee in de Lancet in de hoop dat iemand er iets mee deed. Dat duurde even, maar na een jaar of vijftien werd het observeren van genen als surrogaat voor experimenten steeds populairder, en ik kreeg de eer dit bedacht te hebben. De methode kreeg ook een naam: ‘Mendelian Randomisation’. Mendel was de ontdekker van het eerste gen, en ‘randomisation’ is het met de dobbelsteen verdelen van mensen bij experimenten. Het aantal onderzoekingen met deze methode groeit exponentieel, en er zijn veel misplaatste conclusies uit het conventionele observerende onderzoek mee weerlegd. Mijn oorspronkelijke idee over cholesterol en kanker is ook getoetst. Bij mensen met het gen voor laag cholesterol bleek niet meer kanker voor te komen. Met het cholesterolverlagend dieet was dus niets mis.

In 2003 werd ik door de International Journal of Epidemiology uitgenodigd te beschrijven hoe ik die Mendeliaanse Randomisatie had bedacht. De redactie schreef er een commentaar bij getiteld ‘Katan’s remarkable foresight: genes and causality 18 years on’. Zulke lof is schaars en ik kan er nog steeds van genieten. Maar de Mendeliaanse randomisatie zal niet lang meer bestaan. Over twintig jaar kennen gezondheidsbewuste mensen hun DNA van A tot Z. Dan gaan ze hun leefwijze aanpassen aan welk gen ze hebben. Mensen met het gen voor laag cholesterol gaan misschien meer roomboter eten en minder sporten, en dan raakt het genetische verschil weer verstrengeld met verschillen in leefstijl. Dan werkt mijn idee niet meer. Jammer!

Voor bronnen zie mkatan.nl