De verstandelijk beperkte vlieg

Samenhang tussen de genen die laag IQ veroorzaken, wordt onderzocht bij fruitvliegen

Foto Bram Budel

Annette Schenck achterhaalt door onderzoek met fruitvliegen hoe bij mensen verstandelijke beperkingen ontstaan door genetische afwijkingen. Is dat niet vergezocht? Schenck glimlacht: „Nou, fruitvliegen zijn slim. Ze kunnen leren en onthouden.”

Er zijn 400 genen bekend waarin een mutatie ervoor zorgt dat iemand een IQ lager dan 70 heeft. Gisteren liet Schencks groep aan het Radboud UMC in Nijmegen in een publicatie in PLOS Genetics zien dat die genen vaak actief zijn in samenhangende groepen. Zo’n groep genen verzorgt bijvoorbeeld zenuwaanleg, of het maken van contact tussen zenuwcellen. Dat die genetische netwerken er moesten zijn, was wel bekend, maar bij patiënten waren ze praktisch onvindbaar.

Hoop om ooit een nuttige behandeling te vinden voor 400 verschillende, meestal zeldzame ziekten is er nog nauwelijks. Dat zou beter gaan als die ziekten te groeperen zijn. „Misschien”, zegt Schenck „is een groep van verschillende patiënten wel met één medicijn te behandelen. Dat hopen we. Daar werken we in Nijmegen aan mee, in een aantal projecten.”

Het verbazingwekkende is dat u experimenten doet met fruitvliegen om meer te leren over verstandelijke beperkingen bij mensen. Hoe kan dat?

„Dat kan doordat de fruitvlieg en de mens dezelfde evolutionaire oorsprong hebben. We hebben veel gemeen. Vooral de blauwdruk, de genen. Fruitvliegen hebben ook hersenen en die lijken erg veel op de onze. De zenuwcellen, de ondersteunende cellen hebben dezelfde structuur. Ze werken ook op dezelfde manier, met dezelfde moleculen. We hebben dus veel gemeen met vliegen en dat gebruiken we in ons onderzoek.

„Daarin beginnen we altijd met een gen waarin bij mensen een ziekmakende mutatie is ontdekt. Die genen zien er bij mensen en fruitvliegen in grote lijnen hetzelfde uit. Ze hebben dezelfde functie en ze werken op dezelfde manier met elkaar samen. Daardoor kunnen we begrijpen wat ze in mensen doen door ze in de fruitvlieg te bestuderen.”

Zijn die 400 genen die bij mensen intellectuele handicaps kunnen veroorzaken ook allemaal al bij fruitvliegen te vinden?

„Nee, niet allemaal: ongeveer 300 van de 400 zijn bij fruitvliegen te vinden. De voorouders van fruitvlieg en de mens gingen 650 miljoen jaar geleden voorgoed uit elkaar. Die andere genen zijn daarna ontstaan, of de fruitvlieg is ze kwijtgeraakt. Voor mij is de fruitvlieg een experimenteel model voor verstandelijke-beperkingen-ziekten. Daarin verliezen we dus een kwart van de genen. Maar afgewogen tegen de fantastische mogelijkheden van de fruitvlieg vinden we dat voorlopig een goed compromis.

„Als een dokter bij me aanklopt omdat hij weer een nieuw gemuteerd gen bij een patiënt denkt te hebben gevonden, dan hebben we binnen een paar weken fruitvliegen gemaakt waarin ik dat gen, al of niet gemuteerd, aan of uit kan zetten. Dan hebben we binnen een paar weken informatie over wat het gen in hersenen doet. Met een ander diermodel – een muis bijvoorbeeld – duurt dat jaren. Het is dus een heel snelle en bovendien goedkope manier om een genfunctie te onderzoeken. Dat is belangrijk omdat er tegenwoordig aan de lopende band nieuwe ziekteveroorzakende genen worden gevonden. Iedereen wil weten wat die genen doen. Dat tempo moeten we bijhouden.”

Waarom? Heeft het nut?

„In Nijmegen geloven we dat wel. Het is niet alleen fundamenteel onderzoek. Ook de diagnostiek kan erdoor verbeteren. En uiteindelijk, als we de processen begrijpen, kunnen we therapieën ontwikkelen.”

Therapieën? Verstandelijke beperkingen zijn toch ontwikkelingsziekten? Vrijwel vanaf het begin gaat er iets mis in het groeiende embryo. Is dat ooit met een therapie te verhelpen?

„De heersende mening is dat het niet kan. Dat die ziekten daarom nooit te genezen zijn. Ik denk ook niet dat ze te genezen zijn. Maar verbeteren kan wel en dat zou patiënten en hun familie al veel helpen. Er is nu een tiental van die ziekten waarbij in fruitvlieg- en muizenmodellen is aangetoond dat therapie effect heeft. Dat is gebeurd door het gemuteerde gen te veranderen of door een medicijn.”

Een voorbeeld?

„De genen die het Kleefstra-syndroom veroorzaken, een ziekte die in Nijmegen ontdekt is, veroorzaken in ons fruitvliegmodel een heel specifiek leer- en geheugeneffect. Dat kan worden hersteld als we het gen in volwassen vliegen weer aanzetten. Dus ze groeien op zonder dat het gen werkt, zoals bij de patiënten, en dan zetten we de ingebouwde schakelaar om, zodat het gen gaat werken. Als we een dag later de geheugenfunctie meten, dan is die in orde. Voor die aandoening proberen we bijvoorbeeld een behandeling te vinden.”

Leert u bij dit onderzoek ook iets over goed intellectueel functioneren?

„Er is al een oude hypothese die zegt dat eenzelfde gen verstandelijke handicaps kan veroorzaken als het minder goed functioneert, maar mensen juist heel knap maakt als het optimaal werkt. Daar wordt onderzoek aan gedaan. Ik geloof trouwens dat de hypothese waar is. Ieder gen dat intellectuele beperkingen veroorzaakt, speelt ook een rol bij normaal cognitief functioneren. De vraag is hoe, wanneer en waar. Dat kunnen we in fruitvliegen onderzoeken.”

Hoe test je leren en geheugen in een fruitvlieg?

„We gebruiken gedragstesten om hun aanpassend vermogen te meten. Dat is wat leren is. We proberen alles te modelleren wat karakteristiek is voor een menselijke intellectuele handicap.

„De vlieg reageert bijvoorbeeld op een lichtflitsje door even op te springen. Een gezonde vlieg weet al na tien herhaalde lichtpulsjes dat ze geen bedreiging vormen. Hij houdt op met springen. Vliegen met een genmutatie die een verstandelijke beperking veroorzaakt, begrijpen dat niet. Zij blijven springen na ieder lichtpulsje.

„We hebben ook een test op paringsgedrag: als een vrouwtjesfruitvlieg al heeft gepaard wil ze niet nog een keer. Ze zal een mannetje dat haar benadert afwijzen. Het mannetje heeft een soort traumatische ervaring en hij wacht een tijdje voordat hij op zoek gaat naar een ander vrouwtje. Maar in ons model voor onderzoek van verstandelijke handicaps heeft de man dat trauma niet ervaren, of hij is het snel weer vergeten. Hij gaat snel weer op zoek naar een ander vrouwtje.”

Denkt u dat fruitvliegen dom, knap of verstandig kunnen zijn? Hebben ze een eigen willetje?

„Er zijn wat onderzoeken naar de mogelijke persoonlijkheid van de fruitvlieg gedaan. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat sommige vliegen het liefst linksaf slaan en andere een voorkeur voor rechts hebben. Maar wij kijken daar helemaal niet naar. Ze hebben precies de goede eigenschappen die we nodig hebben voor het onderzoek. Die gebruiken we. Maar ik vind mijn vliegen wel heel leuk. Iedere keer als ik naar ze kijk.”