Mini-orgaantjes kweken voor een kankermedicijn op maat

Uit één tumorstamcel kunnen onderzoekers uit Utrecht een mini-orgaantje kweken Daarop kan getest worden welk kankermedicijn het beste aanslaat De techniek moet zich nog wel bewijzen

De menselijke minidarmpjes die onderzoeker Hans Clevers in Utrecht kweekte kronkelen vrolijk in een animatiefilmpje. Foto's Hubrecht Instituut

Redacteur Medische Wetenschap

Als zachtroze barbapapa’s met uitstulpinkjes naar alle kanten. Zo zien de menselijke minidarmpjes eruit, gekweekt in het laboratorium van Hans Clevers van het Hubrecht Instituut in Utrecht. Organoïden noemt hij ze, deze miniatuurversies van menselijke organen. Enthousiast laat Clevers op zijn laptop een gelikt animatiefilmpje van zijn laboratoriumwonder zien: de orgaantjes kronkelen vrolijk over het scherm.

Los van hun curiositeit hebben deze kweeksels een groot belang. Wellicht kunnen ze straks levensreddend zijn voor kankerpatiënten. Want voor het eerst is het nu mogelijk tumorweefsel van individuele patiënten te kweken. Op de ontstane organoïden worden in het laboratorium vervolgens allerlei medicijnen losgelaten. Zo is te testen welke middelen, in welke combinatie, bij een patiënt zullen aanslaan.

Clevers weet hoe belangrijk het is de verbeelding te prikkelen. In werkelijkheid is er niet veel bijzonders te zien aan de gekweekte cellen in hun standaard perspex bakjes. Ze zijn slechts een paar millimeter groot, en onder de microscoop zien ze eruit als grijze kluitjes. Clevers beschrijft een ingewikkelde kettingreactie van eiwitten die betrokken zijn bij de vorming van organoïden. De eiwitten hebben ondoorgrondelijke namen – vaak afkortingen met een nummer erachter.

Maar het filmpje verheldert op slag waarom Clevers voor dit exotische onderzoek miljoenen euro’s onderzoeksgeld wist binnen te halen. Misschien werden de geldschieters zelf ook overtuigd door de professionele computeranimatie. „We kweken de mini-orgaantjes uit één enkele stamcel”, ondertitelt Clevers het filmpje. „Die stamcellen halen we uit weefselmonsters van kankerpatiënten. Dat doen we met gezond weefsel, maar ook met tumorweefsel.”

Zo wil Clevers een levende ‘biobank’ maken van organoïden, waarin de kenmerken van gezonde en ontspoorde cellen tot in detail bestudeerd kunnen worden. In de kweekjes wil hij testen voor welke medicijnen of combinaties van medicijnen de tumor van een patiënt gevoelig is. Als het lukt, zegt Clevers, dan zullen kankerpatiënten straks geneesmiddelen ‘op maat’ krijgen, waarvan de werking vooraf getest is op het mini-orgaantje.

Samen met internist-oncoloog Emile Voest van het UMC Utrecht is Clevers voorzichtig al begonnen met een proef met darmkankerpatiënten die uitzaaiingen hebben elders in het lichaam. Voor deze mensen zijn de vooruitzichten op genezing slecht. Vaak krijgen ze naast chemotherapie een behandeling met antilichamen die zich richten tegen één bepaald kenmerk van de kankercellen – in de hoop dat het zal werken. Maar helaas slaat deze therapie vaak niet aan, terwijl de patiënt wel de bijwerkingen voor zijn kiezen krijgt.

Voest: „Dat moet slimmer, dachten wij. Want zo worden er in Nederland jaarlijks duizenden mensen overbehandeld met medicijnen die behoorlijk belastend zijn. Een laboratoriumtest met organoïden van de betreffende patiënt zou in de toekomst vooraf kunnen uitwijzen of het zin heeft deze medicatie te geven.”

Deelnemers aan de proef krijgen een standaardbehandeling met chemotherapie, zo lang er nog geen uitslag is. Het DNA-profiel van de tumor geeft al een indicatie voor welke medicijnen hij gevoelig zou moeten zijn; in de kweek wordt getest of dat daadwerkelijk zo is. Voest: „Zo krijg je een nauwkeurig op de patiënt afgestemde therapie, personalized medicine. Volgens mij kan het niet veel mooier dan dat. Op papier ziet het er prachtig uit, maar het moet zich nog in de praktijk bewijzen.”

De vraag is hoe precies een laboratoriumtest de resistentie van kankercellen in het lichaam kunnen voorspellen, zegt hoogleraar moleculaire oncologie René Bernards, die onlangs samen met Voest en vier anderen het Center for Personalized Cancer Treatment (een samenwerkingsverband van kankercentra in Nederland) oprichtte. Bernards ziet de potentie van de techniek, maar blijft voorzichtig: „In het verleden zijn op dezelfde wijze heel veel studies gedaan naar de voorspellende waarde van gekweekte tumorcellen voor het ziekteverloop in de patiënt. Daaruit bleek dat zulke laboratoriumtests wel iets voorspelden, maar dat het ook niet geweldig was.”

Gekweekte cellen zijn anders dan cellen in de context van het lichaam, met verschillende soorten cellen die elkaar beïnvloeden. Dat is juist de belangrijke plus van de driedimensionale kweken van organoïden, zegt Bernards: „Ze zijn meer natuurgetrouw, dus wellicht is de voorspellende waarde ervan beter. Het is de moeite waard om dat eens te proberen. Op dit moment is het echter nog te vroeg om hier al heel hoog gespannen verwachtingen van te hebben. Over een jaar of twee, zullen we weten of dit echt werkt.”

Een grote onzekerheid is nog of de gekweekte tumorstamcellen wel representatief zullen zijn voor alle kankercellen in de patiënt. Dat zou de test niet waterdicht maken. Om dat risico te beperken nemen de onderzoekers uit voorzorg een groot biopt, en verschillende biopten per patiënt om de organoïden uit te kweken. Toch verwacht Clevers niet dat dit een heel groot probleem zal worden: „Op het moment dat wij het biopt uitsnijden groeit de kanker misschien al een half jaar in de patiënt. Zo’n tumor is genetisch instabiel, maar om dat er tot dan toe geen medicijnen tegen zijn gegeven, was er geen enkele selectiedruk en zijn er geen gerichte mutaties ontstaan.” Voest valt Clevers bij: „De ervaring leert dat als een tumor goed op een geneesmiddel reageert de gezwellen dan meestal op alle plekken in het lichaam verdwijnen.”

De praktijkproef met tachtig patiënten van het UMC Utrecht en perifere ziekenhuizen moet dat uitwijzen. Behalve met darmtumoren willen Clevers en Voest het onderzoek ook doen met prostaatkanker, en later ook met borst- en alvleeskliertumoren.

Als het lukt, is het een revolutie. Kanker is nu vooral zo ongrijpbaar doordat de tumoren van patiënt tot patiënt enorm kunnen verschillen. En tumorcellen kweken in het lab, om daarop potentiële behandelingen te testen, lukt maar moeizaam. Van borstkanker zijn wereldwijd 50 tot 60 verschillende cellijnen gekweekt, zegt Clevers. Van prostaatkanker zijn er drie en van alvleeskliertumoren geen. „De cellijnen die we nu hebben omvatten slechts een fractie van de genetische variëteit van tumoren die bij mensen voorkomen. Bij kanker treden honderden verschillende mutaties op in het DNA. De belangrijkste kennen we; die komen in heel veel tumoren voor. Maar tegelijkertijd heeft iedere patiënt zijn eigen ziektebeloop.”