Als een verloren ledemaat een kwelgeest wordt

Fantoompijn wordt sinds tien jaar behandeld met spiegels en inbeelding. Maar de wetenschappelijke basis voor die therapieën wankelt nu.

Silas Weir Mitchell, chirurg en neuroloog, kende de bloedige Amerikaanse Burgeroorlog van dichtbij. Als directeur van het militaire ziekenhuis in Philadelphia onderzocht hij patiënten in het nabijgelegen South Street Hospital. In dat ‘Stump Hospital’ lagen de gewonde soldaten bij wie een arm of been geamputeerd was. Mitchell beschreef in 1871 dat velen van hen leden aan iets dat hij – als eerste – ‘fantoompijn’ noemde.

A person in this condition is haunted, as it were, by a constant or inconstant fractional phantom of so much of himself as had been lopped away – an unseen ghost of the lost part...

Mitchell zag twee dingen helder. Ten eerste voelen bijna alle geamputeerden hun verdwenen lichaamsdeel nog, als ‘fantoom’.

En, ten tweede: die fantomen doen vaak pijn. 50 à 80 procent van de geamputeerden heeft fantoompijn. Bij een kwart van die pijnpatiënten is het zó erg dat het het dagelijks leven verstoort. Sommige patiënten voelen messteken, anderen voelen een brandende of knagende pijn, of hebben het gevoel dat er een strak touw om hun fantoombeen zit.

Er is nog altijd geen afdoende behandeling voor fantoompijn. “Het is trial and error”, zegt de Groningse hoogleraar revalidatiegeneeskunde Jan Geertzen. Patiënten krijgen allerlei soorten pijnstillers en zelfs antidepressiva of anti-epileptica. Soms snijdt de dokter zenuwen door.

Het contrast met experimentele therapieën kan niet groter zijn. Die richten zich ook op het brein, maar juist op de zachtst mogelijke wijze. Via spiegels, inbeelding, subtiele aanrakingen op de overgebleven stomp. Sinds tien jaar wordt ermee geëxperimenteerd (zie kader).

Deze therapieën gaan ervan uit dat de pijn niet voortkomt uit het beschadigde lichaamsdeel, maar uit het brein. Dat inzicht groeide sinds de jaren negentig. Het deel van de hersenschors dat een arm of been laat voelen en bewegen, raakt werkloos na een amputatie – zo luidt de gangbare hypothese. Dat deel van de schors krijgt een andere functie, en die veranderingen gaan aantoonbaar samen met fantoompijn. Het verschijnsel heet ‘maladaptieve plasticiteit’.

Nooit werd bewezen dat die plasticiteit ook de oorzaak was van de pijn. Toch sloeg het idee aan. Nieuwe therapieën proberen daarom de veranderingen in het brein ongedaan te maken. Er zijn positieve resultaten, maar tot een algemeen bruikbare therapie leidde het nog niet.

Nieuw onderzoek, op 5 maart gepubliceerd door Tamar Makin van de University of Oxford in Nature Communications, geeft een aanwijzing waarom. Haar publicatie gaat in tegen de gangbare theorieën over fantoompijn. Makin zag bij ‘haar’ geamputeerden geen enkel bewijs voor maladaptieve reorganisatie. Zij zegt: “Omdat dokters er therapieën op baseren, vind ik het belangrijk om nú de basale aannames van het maladaptieve model te bestuderen.”

Makins studie werd door vakgenoten in eerste instantie weggezet als ‘mediahype’. Maar nu de rook is opgetrokken geven ook zij toe: we kennen het brein en zijn pijn niet zo goed als we dachten. Stond er eind jaren negentig een mooie theorie in de steigers, nu zegt menigeen in het vakgebied dat er nog eens goed naar moet worden gekeken.

Om te begrijpen hoe de meeste neurowetenschappers tegenwoordig over fantoompijn denken, moeten we terug naar 1991. Op 28 juni publiceerde de Amerikaanse neurowetenschapper Tim Pons, toen een jonge dertiger, in Science het artikel dat zijn naam vestigde. Pons (hij overleed in 2005 en is niet de naamgever van het gelijknamige hersendeel) beschikte over vier Java-apen waarbij eind jaren zeventig bij wijze van dierproef een arm was afgezet. Eén ongelukkige aap moest zelfs beide armen missen. De apen waren destijds gebruikt voor revalidatieonderzoek.

Pons verdoofde de geamputeerde apen, zette hun hoofd vast in een frame en zaagde een luik in de schedel. Daarna begon hij systematisch de lichaamsdelen van de verdoofde apen te strelen, met een wattenstaafje of penseel. Terwijl hij dat deed, mat hij met een elektrode welk hersendeel reageerde op de aanraking.

Pons richtte zijn elektroden op de ‘primaire somatosensorische cortex’, SI in jargon. Dat deel van de hersenschors is verantwoordelijk voor de tastzin – voor aanrakingen van het lichaam dus, inclusief pijn. De SI-cortex is bandvormig. Zet een diadeem op, en de SI-cortex ligt eronder.

In die band heeft elk lichaamsdeel zijn eigen plaats. De vertegenwoordiging (de technische term is representatie) van de benen huist aan beide zijden van de kruin, verder naar buiten volgen arm, hand en hoofd. De gevoeligste lichaamsdelen – de vingers, de lippen en tong – nemen de meeste plek in. Die indeling ligt vast, zo was in de jaren negentig al lang bekend.

Maar bij de vier ontarmde Java-apen lag een deel van de SI-cortex braak, besefte Pons: het hersengebied waar normaliter arm en hand waargenomen worden. Pons streelde het gezicht van de apen en ontdekte toen iets wat nog steeds de basis van het onderzoek naar fantoompijn vormt. Aanraking op de kin activeerde bij de apen niet alleen het mondgebied, maar ook het ‘armgebied’. Dat ligt in het apenbrein ruim een centimeter verderop. Zo’n verschuiving was ongekend. Toen de (destijds al volwassen) apen geamputeerd werden, was de indeling van hun zo star geachte SI-cortex radicaal veranderd.

De Science-studie vroeg om herhaling bij mensen. Neuroloog Vilayanur Ramachandran beschreef een jaar later in Science twee patiënten met een armamputatie die hun fantoomhand voelden als de neuroloog hun gezicht aanraakte. Dat hun schedels niet gelicht hoefden te worden, was erg praktisch. De invloed van de charismatische Ramachandran maakte het fenomeen wijd bekend.

Maar de belangrijkste publicatie naar aanleiding van Pons’ werk verscheen in 1995 in Nature. De Duitse neurowetenschapper Herta Flor, destijds werkzaam bij de Berlijnse Humboldt Universiteit, gebruikte een ‘neuromagnetometer’ om activiteit in de SI-cortex te meten bij 13 patiënten met een armamputatie. (Onderzoek naar fantoompijn wordt zelden uitgevoerd bij patiënten met beenamputaties omdat zij vaak oud en ziek zijn.)

Flor bevestigde Pons’ ontdekking: de SI-cortex van de geamputeerden vertoonde verschuivingen van onderlip naar arm. Maar belangrijker was Flors tweede vinding. Hoe groter de verschuiving, hoe erger de pijn van de patiënten. Het verband was haast rechtlijnig. Flor nu: “Ik heb nog nooit zo’n sterke correlatie gezien in de hersenwetenschap. Dit is in alle handboeken terechtgekomen.”

In die handboeken heet het fenomeen sindsdien maladaptieve plasticiteit, en geldt het als de belangrijkste verklaring van fantoompijn. Want na 1995 kwam Flor met meer aanwijzingen. Zo bleken de verschuivingen ook op te treden in de ‘primaire motorcortex’ (MI), die bewegingen van het lichaam aanstuurt en naast de SI-cortex ligt. Simpeler gesteld: als mensen met hun lippen smakken, worden de SI-cortex én het cortexgebied voor handbewegingen actief.

Bovendien liet Flor zien dat als bij patiënten de fantoompijn afneemt, ook de organisatie van de hersenschors weer normaal wordt. Als patiënten een prothese gaan dragen bijvoorbeeld, of als ze sensory discrimination training kregen, een nieuwe therapie die Flors groep ontwikkelde (zie kader). Belangrijke aanknopingspunten voor therapie, zo leek het. Herta Flor werd intussen hoogleraar en wetenschappelijk directeur van het Centraal Instituut voor Geestelijke Gezondheid in Mannheim.

In de 18 jaar die voorbij gingen sinds haar publicatie in Nature, kwam niemand met een alternatieve verklaring. Nieuwe therapievormen die nu in ontwikkeling zijn – onder andere met spiegels, lees het kader – pogen dan ook om de nadelige reorganisatie van de hersenschors te verminderen.

En toen verscheen, in maart, de publicatie van Tamar Makin en haar collega’s. Ze testte 18 mensen die vele jaren na een armamputatie nog altijd fantoompijn hadden. Ze mat de activiteit in de SI- en MI-cortex in een fMRI-scanner. Ze deed, ruwweg, twee tests. Ten eerste liet ze haar geamputeerde proefpersonen met hun lippen smakken, om verschuivingen in de motorcortex te meten.

Maar in het belangrijkste deel van het onderzoek liet ze hen hun fantoomelleboog en -vingers bewegen, om na te gaan of het ontbrekende lichaamsdeel nog reactie opriep in de motorcortex.

Makin grinnikt. “Waarom bestuderen we representatie van het gezicht terwijl we geïnteresseerd zijn in de representatie van de fantoomhand? Het enige wat je moet doen, is iemand vragen zijn fantoomhand te bewegen!” Aan de telefoon klinkt de jonge research fellow lichtelijk rebels. “Iedereen is zo in de ban van maladaptieve plasticiteit dat niemand dat nog gedaan had, terwijl het zo’n simpele, intuïtieve eerste stap is. Alsof we op onze tenen om het echte probleem heenliepen.”

Het resultaat van beide tests was verrassend.Makin vond – in tegenstelling tot Flor – geen enkele verschuiving in de primaire motorcortex bij de geamputeerden. En er was dus ook geen verband met fantoompijn. “Ik vind dat niet zo belangrijk”, zegt Makin zelf. “Niet voor mezelf, want ik vind maladaptieve plasticiteit bijzaak. En in het algemeen zijn we in dit vakgebied niet zo geïnteresseerd in replicatie van eerdere studies.”

Bij de 18 geamputeerden ging hun fantoompijn wél samen met andere veranderingen in de MI-cortex. Hoe meer pijn ze gewoonlijk hadden, des te actiever en groter was het gebied van de fantoomhand in die cortex. “Bij mensen met meer fantoompijn blijft de representatie van de hand juist behouden”, concludeert Tamar Makin. Dat is moeilijk verenigbaar met het verschijnsel dat dat stuk hersenschors juist een nieuwe functie krijgt.

Flor schreef voor het vakblad Trends in Cognitive Sciences (22 april) een bespreking van Makins artikel waarin ze de methoden beleefd bekritiseert, op meerdere gronden. “Toch is het interessant”, vervolgt ze aan de telefoon. “Wij hebben ook ooit restactiviteit gemeten in het cortexgebied van de ontbrekende arm. Alleen we hadden te weinig proefpersonen om die activiteit aan fantoompijn te koppelen.”

Haar groep heeft dat onderzoek nooit opgevolgd. “Tamar is de eerste die zegt: deze restactiviteit is de primaire verandering in het brein. Ik zag het altijd als een bijverschijnsel bij de reorganisatie. Het is zinnig om het eens in detail te onderzoeken.”

Dat ‘maladaptieve plasticiteit’ de oorzaak is van fantoompijn, leek zo duidelijk. Het verband was immers heel sterk, en in meerdere experimenten aangetoond. Maar: alleen door Herta Flor en haar medewerkers. Eén Britse studie die in reviews als replicatie wordt vermeld (Brain, 2008) zag in het brein van fantoompijnlijders veel verwachte verschuivingen níet, terwijl veel andere hersengebiedjes wel oplichtten. “Reorganisatie van de cortex is een stuk meer random dan we verwachtten”, zei de auteur van die studie destijds.

Niet iedereen is het met Makin eens dat het gebrek aan replicatie onbelangrijk is. “Het wordt tijd dat iemand Flors vindingen herhaalt”, zegt de Australische neurowetenschapper Lorimer Moseley. Hij werkt soms met Flor samen en ontwikkelde een therapie, ‘graded motor imagery’ genaamd, die gebaseerd is op het herstellen van de verschuivingen in het brein. Moseley: “Maar als eerlijke onderzoeker ben ik niet zeker dat het werkt zoals we denken.” De Zweedse hoogleraar Henrik Ehrsson, die onderzoek doet naar lichaamsbeeld en fantoompijn, beaamt: “Het kan best zijn dat we de ware bron van de pijn tot nu toe gemist hebben.”

En Herta Flor zelf is, 18 jaar na haar publicatie, bescheiden. “Alles wat wij tot nu toe gevonden hebben, zijn correlaties. We weten niet of de reorganisatie de oorzaak is van de pijn.” Evenmin is ze er achtergekomen hóe de verschuivingen in het brein pijn kunnen veroorzaken. Flor: “De enige manier waarop we erachter komen, is via een longitudinale studie. We moeten pijn en hersenactiviteit meten voor en na de amputatie, om te zien wat er in de hersenen als eerste verandert.”

Ze probeerde recentelijk zo’n studie op te zetten. “Armamputatie komt heel weinig voor, dus die patiënten zijn verspreid over heel Duitsland. Probeer die maar eens snel na de amputatie in je lab te krijgen. En mensen met een beenamputatie zijn meestal erg ziek, die gaan vaak dood na de amputatie. Maar ik heb nu toch weer een subsidieaanvraag gedaan.”

Volgens Tamar Makin uit Oxford is de sterke representatie van de hand die zij bij ‘haar’ patiënten vond, waarschijnlijk een gevolg van de fantoompijn. Waar de pijn vandaan komt, weet ook zij niet. Haar hypothese is dat de beschadigde zenuwen in de stomp er in eerste instantie voor verantwoordelijk zijn – een idee uit de jaren tachtig. “Door de amputaties ontstaan er zenuwbundels, neuromen genaamd, die op een abnormale, heel actieve manier gaan vuren. Dat dat gebeurt, is destijds aangetoond.

“Mogelijk veroorzaken eerst de neuromen de pijn, maar is het daarna de hersenschors zelf. Want net als bij andere chronische pijnen kan die cortex als het ware littekens krijgen door de pijn, kan die schors, eh... anders worden.”

Makin zag in haar onderzoek inderdaad enkele aanvullende wijzigingen in de cortex. Ze noemt de fantoomhand ‘meer functioneel geïsoleerd’ van de rest van het brein. “Het is best mogelijk dat de pijn ook voor allerlei vormen van plasticiteit zorgt – zoals de verschuivingen die Herta vond.”

Henrik Ehrsson uit Zweden ziet wel wat in dat ‘oude idee’ dat kapotte zenuwen in de stomp in beginsel de pijn veroorzaken. “Dan klopt het toch wat de dokters vroeger zeiden. Wij vonden dat allemaal wat simplistisch. Zijn we toch op een dwaalspoor gebracht door Ramachandran.”