Kankerimmunotherapie

Immunotherapie van kanker was lang de therapie van de toekomst. “Dat zal ook nog lang zo blijven”, werd er dan spottend bijgezegd. Toen ik in 1983 directeur werd van het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI-AVL), kreeg ik dan ook het advies om de sectie Immunologie maar op te heffen. Die immunotherapie van kanker zou nooit iets worden. Dat advies van wijze collega’s heb ik niet opgevolgd en die beslissing is goed uitgepakt. Immunotherapie geneest nu soms patiënten die vroeger kansloos waren en dat is nog maar het begin: er zit meer in het vat.

De werkzame immunotherapie begon met antilichamen tegen eiwitten, die op het oppervlak van tumorcellen zitten. Herceptin (trastuzumab) is het prototype. Nogal wat borstkankers zijn voor hun groei afhankelijk van een groeifactor, EGF, die zij uit de bloedbaan op moeten pikken met behulp van een receptor, HER2. Zo’n receptor is een soort handje dat langszwemmende moleculen vastpakt. Sommige borstkankers maken veel van die handjes zodat ze hun eigen groei met al die vastgepakte groeifactoren kunnen oppeppen. Herceptin, een antilichaam tegen de receptor, remt de groei van de tumor daarom (vaak) af.

Behalve antilichamen maakt ons afweersysteem ook T-cellen. Dat zijn witte bloedcellen die foute cellen in ons lichaam kunnen herkennen en doden, bijvoorbeeld degene die door virussen zijn geïnfecteerd. Soms worden ook tumorcellen als foute cellen herkend en geattaqueerd. Met name melanoom wordt door zo’n killer T-cel-aanval een enkele keer genezen. Spontane genezing van uitgezaaide kanker is echter uiterst zeldzaam. Kennelijk weet de kankercel meestal zijn abnormale eigenschappen goed voor ons afweerapparaat verborgen te houden, zodat de argwanende T-cellen onvoldoende aangrijpingspunt vinden om de tumor aan te pakken.

Vasthoudende immunologen hebben zich daar niet bij neergelegd. Ze zijn gaan kijken naar de T-cellen die tumoren binnendringen. Zo is vastgesteld wat de abnormale tumoreigenschappen zijn, die deze T-cellen herkennen. Die agressieve killer T-cellen zijn uit tumoren te isoleren en in het lab grootschalig op te kweken en op te peppen, zodat ze na inspuiting in de patiënt de tumor met meer kracht te lijf gaan, als honden afgericht om drugs op te sporen.

Die therapie werkt, maar nog niet geweldig, omdat de activiteit van killer T-cellen strak wordt gereguleerd. De speurhonden worden aan de lijn gehouden. Dat moet wel, want killer T-cellen zijn riskante kostgangers. Zij kunnen zich per abuis ook gaan richten tegen normale lichaamscellen en dan ontstaat een auto-immuunziekte. Dat wordt voorkómen door ingenieuze regelsystemen, immuniteits-checkpoints, die de agressieve T-cellen aan banden leggen. Tumorcellen maken slim gebruik van die dempingsystemen om de aanval van de killer T-cellen af te stoppen.

Lang hebben immunologen tandenknarsend toe moeten zien hoe tumoren hun mooie T-cel therapie frustreerden door de killer T-cellen onschadelijk te maken. Fundamenteel onderzoek heeft echter laten zien hoe die T-celdemping werkt en daarmee zijn nieuwe aangrijpingspunten voor immunotherapie van kanker gevonden. Een antilichaam tegen één van die dempende eiwitten, het CTLA4, kan bij zo’n 10 procent van de patiënten met uitgezaaid melanoom verdwijning van de kanker bewerkstelligen. Ook in Nederland lopen kerngezonde mensen rond, die ten dode waren opgeschreven en die met dit antilichaam, ipilimumab, van hun tumor zijn afgeholpen. Immunotherapie is volwassen geworden.

Uiteraard zijn er bijwerkingen. Een afweerreactie alleen tegen de tumor blijft voorlopig een vrome wens. Bij melanoom worden bijvoorbeeld meestal ook de normale pigmentcellen in de huid geraakt. Dat is tot daar aan toe, maar soms kunnen dramatische auto-immuunreacties optreden. Vandaar dat mijn collega’s in het lab pogen om de killer T-cellen beter af te richten op de tumor. Tumorcellen bevatten veel abnormale eiwitten die verschillen van patiënt tot patiënt. Dat biedt mogelijkheden voor de ultieme personalized medicine met precies geprogrammeerde T-cellen.

Immunotherapie is duur, net als de nieuwe chemotherapie bij kanker. Een behandeling met ipilimumab kost 100.000 euro per patiënt; T-celtherapie de helft daarvan. En dat is nog maar het begin; er zitten nog meer immunotherapieën in de pijplijn. Een dure en complexe behandeling, bij een beperkte groep patiënten, is alleen verantwoord als de zorg wordt geconcentreerd. De medisch oncologen hebben daarom besloten (opgejut door VWS en verzekeraars) dat maar 14 Nederlandse ziekenhuizen deze nieuwe immunotherapeutische behandeling van melanoom aan mogen bieden. Door patiënten nauwkeurig te volgen, wordt de behandeling hopelijk ook effectiever en goedkoper. Ipilimumab heeft een spectaculair effect bij rond 10 procent van de melanoompatiënten, terwijl de overige 90 procent wel de bijwerkingen kunnen krijgen, maar nauwelijks baat hebben bij de therapie. Zouden de immunologen die gelukkige 10 procent kunnen identificeren op basis van de tumoreigenschappen, dan dalen de kosten met een factor 10. Dat vereist echter fundamenteel onderzoek en daar is in Nederland nu nauwelijks geld meer voor. Als de overheid maar lang genoeg door gaat met ‘efficiency’ kortingen, blijft er op den duur geen cent meer over, ook voor het meest efficiënte basale onderzoek.