Waar blijft de beschermende prik tegen hiv?

Geneeskunde Meer dan twintig jaar onderzoek en miljoenen euro’s verder is er nog steeds geen goed vaccin tegen hiv. Toch gloort er hoop dat nu een zwakke plek van de virale Houdini is gevonden.

Sander Voormolen

Asia, India, Tamil Nadu, Chennai. Helping Hands, a social service organization in India, takes in people who have been rejected by society. This includes the mentally and physically ill, the elderly, orphans, and HIV/AIDS patients. Gowri is both mentally ill and HIV positive, believed to be due to rape. Asien, India, Bundesstaat Tamil Nadu, Chennai, die Organisation Helping Hands nimmt Menschen auf, die von der indischen Gesellschaft aufgegeben worden sind. Das sind vorwiegend Menschen mit geistiger und körperlicher Behinderung, ältere Menschen, HIV-positive, Menschen in AIDS-Stadien sowie Waisen. Gowri ist geistig behindert und vermutlich durch eine Vergewaltigung HIV-positiv. - 15.03.2004, FILM PHOTO, 43 MB, copyright: Leah Nash/Gruppe28. Serie India, HIV problems (16x) Leah Nash/Hollandse Hoogte

En weer flopte een aidsvaccin. Eind vorige maand beëindigde het Amerikaanse National Institute of Allergy and Infectious Diseases voortijdig een grote studie naar een vaccin dat homoseksuele mannen had moeten beschermen tegen een hiv-infectie. Bij een tussentijdse controle van de zogeheten HVTN 505-trial, die in 2009 begon en waaraan intussen ruim 2.500 mannen in 19 Amerikaanse steden hebben meegedaan, bleek dat vrijwilligers die het vaccin kregen vaker met hiv besmet raakten dan mensen die een nepmiddel kregen. In de vaccingroep waren 27 infecties opgetreden, tegen 24 in de placebogroep. Doorgaan zou onverantwoord zijn en daarom werd het experiment abrupt gestopt.

Het is exemplarisch voor de moeite die het kost een goed werkend aidsvaccin te ontwikkelen. De eerste kandidaat werd al in 1987 bij mensen getest in de Verenigde Staten. Dat was een vaccin op basis van een stukje van het omhulsel van hiv, een zogeheten envelopeiwit. Het werd niks. Daarna zijn nog minstens veertig andere vaccins geprobeerd in mensen, zonder bevredigend resultaat.

Waarom is het toch zo lastig een goed vaccin tegen hiv te ontwikkelen? Bij proefdieren werken zulke vaccins vaak wel, maar telkens mislukt het weer zodra ze bij mensen worden getest. De frustratie daarover is groot. ‘Muizen liegen en apen overdrijven’, schreef de Franse hiv-onderzoeker Marc Girard vorig jaar in een overzichtsartikel over de vaccinontwikkeling.

Het grote probleem is dat hiv een Houdini-achtige ontsnappingskunstenaar is. “Hiv is veel variabeler dan andere RNA-virussen, zoals bijvoorbeeld het griepvirus”, zegt moleculair bioloog en arts Joris Hemelaar van Oxford University. “Bedenk dat het griepvaccin ieder jaar al aangepast moet worden omdat griepstammen in twee opeenvolgende seizoenen twee procent van elkaar verschillen. Bij hiv is de variatie in virusstammen zeker tien keer zo groot. Dat maakt het uitermate lastig een vaccin te vinden dat alles dekt.”

De succesvolste hiv-prik tot nu toe was een combinatievaccin (RV 144) dat getest werd in de zogenoemde Thai-trial, waarin 17.000 mensen mededen. Het bestond uit twee componenten die eerder afzonderlijk niet effectief waren gebleken tegen hiv-infecties. De combinatie bood nu echter bescherming aan 30 procent van de gevaccineerden, concludeerden de onderzoekers in 2009.

“De Thai-trial zou het licht aan het einde van de tunnel kunnen zijn”, reageert viroloog Ben Berkhout van het AMC in Amsterdam, “maar critici zeggen dat één geïnfecteerde meer of minder de totale uitslag van deze studie niet meer significant zou maken.”

Rogier Sanders, werkzaam bij dezelfde onderzoeksgroep van het AMC en tevens verbonden aan Cornell University in New York, is al even sceptisch: “In de afgelopen jaren zijn er drie grote trials geweest met een experimenteel vaccin, die allemaal uitkwamen op een effectiviteit van rond de 30 procent. Bij dengue- en malariavaccins gold dat percentage als een mislukking, maar bij hiv werd het gevierd als een succes.”

Berkhout is heel sceptisch over de kwaliteit van het onderzoek naar aidsvaccins in het algemeen: “Van sommige probeersels kon je van tevoren al zeggen dat het niets zou worden, zoals het eerste vaccin dat werd getest in een klinische trial. Kenners wisten dat dit eiwit wel een afweerreactie zou oproepen, maar dat die niets zou uitrichten tegen het virus. Het was weliswaar het envelopeiwit van het virus, maar in de verkeerde conformatie.”

De hiv-eiwitten inbouwen in een ander virus, zoals in die HVTN 505- en RV 144-trials gebeurde, om zo een sterkere immuunrespons uit te lokken, vond Berkhout bij voorbaat ook al geen goed idee. “Ik vond het vreemd, want zo verpakt wek je vooral een cellulaire respons op en die werkt lang niet zo sterk beschermend tegen infectie als het opwekken van antilichamen. Maar het pakte nog slechter uit dan ik had kunnen bevroeden: het gebruikte adenovirus gaf geen enkele bescherming en zorgde er zelfs voor dat mensen bevattelijker werden voor hiv-infectie.”

Het nieuwe buzzword in het onderzoek naar aidsvaccins is immunisatie op basis van zogeheten breedwerkende antilichamen, iets waar Sanders aan werkt. Deze antilichamen heten breedwerkend, omdat ze in staat zijn uiteenlopende virusstammen uit te schakelen. Ze richten zich op delen van het viruseiwit die cruciaal zijn voor het virus. Het virus kan niet makkelijk op zijn gebruikelijke manier aan deze antilichamen ontsnappen omdat veranderingen in deze delen van het eiwit direct zijn levensvatbaarheid zullen aantasten.

Breedwerkende neutraliserende antilichamen ontstaan spontaan bij 10 tot 30 procent van de met hiv geïnfecteerde patiënten, legt Sanders uit. “Vaak komen deze antilichamen pas twee tot vier jaar na de infectie op. Tegen die tijd heeft het virus in het lichaam al zoveel varianten kunnen vormen dat het alsnog kan ontsnappen. De patiënten zelf hebben er dus niets aan, maar het is wel van nut voor vaccinontwikkeling.”

Tot 2009 waren er in het bloed van hiv-patiënten nog maar vier van zulke breedwerkende antilichamen gevonden, die bovendien beperkt waren tot hiv-subtype B dat vooral in de VS en Europa voorkomt. Maar inmiddels zijn er honderden gevonden die werken tegen een flink aantal virusstammen. Dat heeft de hoop gevoed dat er een bij is dat een universeel vaccin kan leveren. Hoe je deze brede varianten met een vaccin kan opwekken is “de heilige graal” waarnaar iedereen zoekt, zegt Sanders. “Tot nu toe is het nog niet gelukt.”

Sanders werkt aan een synthetisch eiwitmolecuul dat zulke breedwerkende antilichamen kan opwekken. “Dat lijkt makkelijker dan het is”, zegt hij. “Sinds 2000 hebben we erover gepubliceerd en intussen zijn we aangeland bij de derde generatie van dit molecuul.” Het is een drievoudig eiwit dat ontworpen is op basis van de bestaande manteleiwitten van hiv, maar zodanig dat het alleen het functionele deel daarvan bevat.

De klinische proeven met aidsvaccins zijn tot nu toe mislukt, omdat ze gedaan zijn met eiwitten die niet precies lijken op het functionele eiwit in de virusdeeltjes. Sanders: “In werkelijkheid verspreidt het virus als lokaas een heleboel kapot eiwit dat niet functioneel is. Het afweersysteem is druk bezig daartegen antistoffen te maken, maar kan daardoor het functionele eiwit niet goed aanpakken. Het lokaas werkt als zeer efficiënte afleidingmanoeuvre.”

Hoewel er veel hoop is op een vaccin dat breedwerkende antilichamen oproept, weet niemand of het ook bij iedereen zal werken. Want waarom krijgt maar een deel van de hiv-geïnfecteerden deze antilichamen en 80 procent niet? Sanders moet het antwoord ook schuldig blijven. “Misschien ligt het aan het soort envelopeiwit waarmee mensen te maken krijgen tijdens een infectie, of misschien aan iemands genetische aanleg. Ik denk zelf dat het een combinatie van beide is.”

Maar als het lukt om met een vaccin zulke breedwerkende antilichamen op te wekken, is Sanders ervan overtuigd dat het zal beschermen tegen alle hiv. “In proeven met apen is gebleken dat passief immuniseren, dus het inspuiten van breedwerkende antilichamen, volledige bescherming gaf. Dat bewijst voor mij dat zo’n vaccin kan werken. Mensen op grote schaal passief immuniseren zou heel duur worden, en maar kort werken. Met een vaccin kun je langdurige immuniteit opwekken.”

Joris Hemelaar is pessimistischer. “Hiv kan binnen korte tijd muteren, waardoor de opgewekte immuniteit niet meer effectief is. Vaccins op basis van breedwerkende antilichamen zijn zeker een zinvolle benadering, maar ik denk wel dat je er op moet letten dat je deze antilichamen tegen meer dan één deel van het virus inzet. Dat zal de kans verkleinen dat het virus door muteren weer kan ontsnappen. Dat is de enige manier om hiv goed aan te pakken. Denk maar aan de therapie met virusremmers; die werkt ook alleen maar met drie middelen tegelijk.”

Vaccinonderzoekers zouden zich daarnaast veel meer op Afrika moeten richten, vindt Hemelaar. Want tweederde van alle hiv-geïnfecteerden leeft daar. “In plaats van in Thailand of in de Verenigde Staten, zouden proeven met nieuwe vaccins veel beter eerst in zuidelijk Afrika gedaan kunnen worden”, zegt hij. “In Zuid-Afrika, waar 20 tot 25 procent van de bevolking seropositief is, zou zo’n trial veel korter kunnen duren en met veel minder mensen gedaan kunnen worden. Nu zijn vaak duizenden vrijwilligers nodig omdat de testen gehouden worden in landen waar de infectiekans relatief laag is.”

Nu gaat het meeste geld voor het vaccinonderzoek – voornamelijk uit Amerika – naar vaccins tegen hiv subtype B. “Dat is weliswaar in de westerse wereld het meest voorkomende subtype, vooral onder homoseksuele mannen, maar op wereldschaal is het minder belangrijk. In Afrika heerst nagenoeg uitsluitend hiv subtype C, dat wereldwijd verantwoordelijk is voor de helft van alle hiv-infecties. Daar kun je uitzoeken of vaccinatie tegen hiv überhaupt mogelijk is. Als het daar werkt, kun je het onderzoek ook uitbreiden naar de andere subtypen.”

Berkhout verzucht: “Vijfentwintig jaar vaccinonderzoek, waar inmiddels miljoenen in zijn gepompt, zou het er ooit nog van komen?” Hij zag het hele veld massaal dezelfde kant op rennen, helaas telkens weer een doodlopende weg op. Daarom heeft Berkhout – in de tegenstroom – zijn kaarten gezet op een verzwakt levend virus als vaccin.

“We zijn het een beetje vergeten”, zegt hij, “maar vaccinatie met een verzwakt levend vaccin in makaken werkte wél! Dat zijn weliswaar twintig jaar oude data, maar die worden steeds bijzonderder nu blijkt dat andere benaderingen lang niet zo goed werken.”

Dat zulk onderzoek controversieel is, beseft hij wel: “Hiv is zo veranderlijk dat wetenschappers al vroeg een soort ban hebben uitgesproken over onderzoek met een levend verzwakt hiv-vaccin bij mensen. Toch geloof ik er nog in. Wij gaan natuurlijk niet als een Don Quichot zo’n vaccin testen bij mensen. We willen in een reeks van stappen uitzoeken hoe dit vaccin eigenlijk tegen infectie beschermt.”

Vaccineren met hiv zelf werkt het beste als het virus zich een tijdje kan repliceren in het lichaam, zegt Berkhout. “Dat is nodig om een goede bescherming aan te zetten. Maar met hiv dat nog een beetje kan delen, heb je op termijn de poppen aan het dansen. Het virus evolueert gewoon door en zal niet altijd zwak blijven. Zo loop je het risico dat mensen 30 jaar na de vaccinatie aids krijgen van het vaccin.”

Berkhout en zijn team ontwikkelden daarom een hiv-variant die met een ingebouwde genetische schakelaar op commando aan- en uitgezet kan worden. De schakelaar gaat op ‘aan’ als er doxycycline, een antibioticum, bij komt. Gevaccineerde makaken die twintig weken doxycycline kregen, bleken daarna volledig beschermd tegen een flinke dosis virus die direct in de bloedbaan werd gespoten. Als het virus maar drie weken aan stond, met daarna meteen een infectie, bleek één op de zes apen beschermd. En na drie weken ‘aan’ gevolgd door zeventien weken rust, bleek de helft van de dieren beschermd tegen infectie.

“Hiermee kunnen we heel goed onderzoeken wat precies de verschillen zijn die leiden tot bescherming”, zegt Berkhout.

“We begrijpen namelijk nog steeds niet hoe de immuniteit tegen hiv precies to stand komt. De neutraliserende antilichamen en de cellulaire immuniteit lijken niet doorslaggevend te zijn voor de bescherming. Mogelijk is er een nog onbekende moleculaire factor in het spel, die deze afweerreacties weer versterkt. Als dit onderzoek uiteindelijk geen vaccin oplevert, dan zijn we in ieder geval veel meer te weten gekomen over hoe de afweer werkt.”