Hoe de dood van 24 patiënten zonder gevolgen bleef

Geneeskunde Vijf jaar geleden bleek dat bij een medisch-wetenschappelijk onderzoek onverwacht veel patiënten waren overleden. Hoe kon dat gebeuren en wat waren de gevolgen?

Begin 2006 promoveert de onderzoeker Harro Timmerman aan de Utrechtse faculteit diergeneeskunde op de toediening van ‘probiotica’ (melkzuurbacteriën) aan ernstig zieke ratten. De resultaten zijn veelbelovend. Ratten met een ontstoken alvleesklier reageren goed op een combinatie van zes speciaal geselecteerde bacteriestammen, Ecologic 641 genoemd. De dieren hebben minder kans op bloedvergiftiging en zijn ook minder ziek.

Timmerman is dan ook al betrokken bij een groot onderzoek (‘Propatria’ gedoopt) naar de toediening van hetzelfde bacteriemengsel aan ernstig zieke mensen. Ze lijden aan acute alvleesklierontsteking, een zeldzame aandoening die ruim drieduizend mensen per jaar treft. Een op de tien patiënten overlijdt doordat bacteriën de alvleesklier infecteren. De onderzoekers hopen en verwachten dat probiotica, ‘goedaardige’ bacteriën, het ontstaan van infecties kunnen afremmen, zodat meer patiënten overleven.

Timmerman wordt voor dit onderzoek betaald door het Amsterdamse bedrijf Winclove, dat probiotica produceert. Tegelijk heeft hij een onbezoldigde aanstelling bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht dat het onderzoek leidt. In vijftien ziekenhuizen krijgen 296 patiënten tussen 2004 en 2007 Ecologic 641 toegediend, of een placebo. Welke van de twee weten de patiënten noch hun behandelend artsen. Het mengsel wordt via een sonde ingebracht in de darm.

Onverwacht en schokkend

In februari 2008 worden de resultaten bekendgemaakt. Die zijn onverwacht en schokkend: 24 van de 152 patiënten die probiotica kregen, zijn tijdens het onderzoek overleden. In de controlegroep stierven slechts negen patiënten. “De kans dat dit verschil op toeval berust is ongeveer 1 procent”, meldt het UMC Utrecht. De probiotica, tot dan toe gezien als een ongevaarlijk voedingssupplement, lijken een aantal patiënten toch fataal te zijn geworden. Hoe precies is onduidelijk. Maar onderzoeker Marc Besselink concludeert in zijn proefschrift dat „deze combinatie van probiotica niet gegeven moet worden aan patiënten met acute pancreatitis [alvleesklierontsteking]”.

Welke gevolgen heeft dit desastreuze onderzoek gehad? Is vastgesteld wat er precies fout ging? Is er schadevergoeding uitgekeerd? Zijn er maatregelen getroffen om proefpersonen in de toekomst beter tegen de risico’s te beschermen? Een terugblik, vijf jaar later.

Joachim Vromans wordt in april 2005 met acute alvleesklierontsteking opgenomen in het St. Elisabethziekenhuis in Tilburg. Hij is 44. Zijn arts vraagt hem of hij aan het onderzoek wil meedoen. Na het lezen van de patiëntinformatiebrief tekent hij voor deelname. In de brief staat dat probiotica ‘van nature in diverse yoghurt- (bv. Vifit of Yakult), kwark- en kaasproducten aanwezig zijn’. Er zijn geen bijwerkingen bekend, staat er ook. ‘Probiotica zijn gezonde/ongevaarlijke bacteriën die in uw darm de plaats innemen van bacteriën die infecties kunnen veroorzaken.’ “Ik kreeg de indruk dat het 100 procent veilig was”, zegt Vromans.

Joop Eegdeman (59), een jaar eerder met dezelfde ziekte opgenomen in het St. Antioniusziekenhuis in Nieuwegein, dacht dat ook, zegt zijn dochter Griselda. “Mijn moeder wantrouwde de probiotica maar volgens mijn vader kon het geen kwaad. ‘Baat het niet, schaadt het niet’, hadden ze hem gezegd. Als hij had gedacht dat er een risico was had hij het nooit gedaan. Zo zat hij in elkaar.”

Mocht er toch iets misgaan, dan was er de proefpersonenverzekering die het ziekenhuis had afgesloten, voor “schade door dood of letsel die het gevolg is van deelname aan het onderzoek”. Maximumdekking: 450.000 euro per proefpersoon.

Beide patiënten behoren tot de groep die probiotica krijgt, zal later blijken. Beiden worden zeer ernstig ziek. Vromans ligt vier maanden in een kunstmatig coma. Eegdeman overlijdt. Aan de ziekte, krijgt zijn familie te horen.

Jaren later werpen de resultaten van het Propatria-onderzoek een nieuw licht op hun ziekte. Ineens blijken ze te zijn blootgesteld aan een kennelijk levensgevaarlijk middel. Bij negen patiënten die probiotica kregen stierf een deel van de darm af, wat bijna altijd dodelijk was. Onder de patiënten die een placebo kregen kwam die bijwerking niet voor.

Joachim Vromans kan dat niet rijmen met de geruststellende informatie vooraf. “Ik ben belazerd, misleid. Ik ben onder valse voorwendsels ergens ingetrokken.” De nabestaanden van Joop Eegdeman krijgen een gesprek bij de behandelend chirurg. “Ze zeiden dat er patiënten waren bij wie de darmen waren aangetast door de probiotica”, zegt Griselda Eegdeman. “Maar volgens de chirurg bleek uit de obductie dat mijn vader niet daaraan was overleden.” Haar moeder werd nog enige tijd regelmatig door het UMC Utrecht gebeld, waarbij contact met de pers steeds sterk werd afgeraden.

De Inspectie voor de Gezondheidszorg onderzoekt de zaak, en concludeert eind 2009 dat de onderzoekers van Propatria grote risico’s hebben genomen. Ze wisten te weinig over probiotica om ervan uit te kunnen gaan dat ze geen schadelijke effecten zouden hebben. Ze hadden patiënten onvolledig en te optimistisch voorgelicht. De sterfgevallen en ernstige complicaties hadden eerder gemeld moeten worden aan de toezichthoudende commissies, zodat het onderzoek tussentijds had kunnen worden stopgezet. Nu is het aantal proefpersonen tijdens het onderzoek zelfs nog uitgebreid. Maar de inspectie maakt ook een belangrijk voorbehoud. Uit de tekortkomingen kan “geen oorzakelijk verband met de onverwacht hoge sterfte in de probiotica-groep worden afgeleid”.

Vromans beseft dat hij niet zal kunnen bewijzen dat de probiotica hem nog zieker hebben gemaakt dan hij al was. Hij besluit geen beroep te doen op de proefpersonenverzekering. Griselda Eegdeman wist niets van die verzekering af, “of het is me ontgaan”. Navraag bij de vijftien deelnemende ziekenhuizen leert dat slechts zes patiënten of nabestaanden er een beroep op deden. Vijf vorderingen werden afgewezen omdat er volgens de verzekeraar geen aantoonbaar causaal verband was tussen letsel of dood en de toediening van probiotica. Verzekeraar MediRisk kende één claim toe.

“Het is altijd lastig om letselschade of overlijden door een bepaalde behandeling aan te tonen”, zegt letselschadeadvocaat Martin de Witte, die verschillende documenten opvroeg voor Vromans. “Het kan zijn dat mensen zonder behandeling met probiotica ook zouden zijn overleden. Aan de andere kant is gebleken dat het onderzoek onzorgvuldig is geweest. Dan zou het de initiatiefnemers sieren als zij iets terugdoen voor de mensen dankzij wie zij hun gang hebben kunnen gaan.”

Onverantwoord risico

Vromans vindt dat de onderzoekers zich moeten verantwoorden voor de rechter. Hij krijgt steun van experimenteel psycholoog Jan Frijters en advocaat Cor van Houte, die in 2008 in een artikel in het tijdschrift Expertise en Recht betogen dat de onderzoekers aansprakelijk te stellen zijn, of de dood van de patiënten nu aan de probiotica lag of niet. De onderzoekers namen volgens hen een onverantwoord risico door direct van ratten over te schakelen op ernstig zieke mensen, zonder de gebruikelijke tussenstap van onderzoek op gezonde mensen. En niemand raakte gealarmeerd door de vele sterfgevallen. Volgens de – goedgekeurde – opzet van het onderzoek kreeg de commissie die toezicht hield wel te horen hoeveel patiënten waren overleden, maar niet hoe dat verdeeld was over de twee groepen. Door het optimisme over de werking van de probiotica en gezien de ernst van de ziekte, ging iedereen ervan uit dat de meeste doden vielen onder de mensen die het placebo kregen. Die aanname had volgens Frijters en Van Houte nooit mogen worden gemaakt.

Eind 2009 doet Vromans aangifte van zware mishandeling tegen het St. Elisabethziekenhuis. Hij belt er nog een paar keer achteraan, maar krijgt nooit te horen wat het Openbaar Ministerie (OM) beslist. Na een vraag van deze krant zegt een woordvoerder van het OM dat de aangifte vermoedelijk is blijven liggen op het politiebureau van Tilburg, al staat in het politiedossier dat hij is doorgestuurd aan het parket van Breda. “Niet fraai” en “schandalig”, zeggen woordvoerders van het OM. De politie onderzoekt de zaak.

Ook psycholoog Frijters doet aangifte. Die zaak wordt geseponeerd. “Onderzoek naar dood door schuld was niet meer mogelijk”, zegt een woordvoerder van het Expertisecentrum Medische Zaken in Rotterdam, een onderdeel van het OM. „Het waren patiënten die al ernstig ziek waren. Een causaal verband was niet goed aantoonbaar.”

Nader onderzoek

Zo blijft de dood van 24 patiënten bij een wetenschappelijk onderzoek vrijwel zonder financiële en geheel zonder juridische gevolgen. De onderzoekers vervolgen hun loopbaan. Hoofdonderzoeker Hein Gooszen hield onlangs in Nijmegen zijn oratie als hoogleraar academisering van operatieve processen. Harro Timmerman werkt als onderzoeker bij het instituut voor zuivelonderzoek NIZO in Ede. Marc Besselink ging werken in het Academisch Medisch Centrum. Geen van hen wil meewerken aan een artikel over de Propatria-studie. Uit intern mailverkeer blijkt dat het UMC Utrecht de onderzoekers afraadt vragen van de pers te beantwoorden met het argument dat er “geen nieuwe ontwikkelingen” zijn.

Die zijn er wel. Artsen die betrokken waren bij het Propatria-onderzoek proberen nog steeds te achterhalen wat er misging. Gooszen publiceerde vorig jaar november een artikel in het wetenschappelijke tijdschrift PLOS ONE, waarin hij op basis van uitgebreid literatuuronderzoek concludeert dat een schadelijke uitwerking van probiotica zoals in de Propatria-studie naar voren kwam, niet te voorspellen was. Maar hij concludeert ook dat de dierproeven met Ecologic 641, die aan Propatria vooraf gingen, methodologische tekortkomingen hadden: het aantal proeven was te klein voor een betrouwbare statistische analyse, en het onderzoek was niet voldoende objectief uitgevoerd. Impliciet geeft hij hiermee toe dat de onderzoekers te vroeg zijn begonnen met experimenten bij ernstig zieken.

Een promovendus van Gooszen, Mark van Baal, deed de dierproeven over. Uit de nog niet gepubliceerde resultaten blijkt dat dit de uitkomst niet veranderde: voor ratten hadden de probiotica geen schadelijke effecten. Daarnaast analyseerde Van Baal de resultaten van een Tsjechische studie naar het effect van probiotica op alvleesklierontstekingen bij bijna honderd patiënten. Ook hier bleken de goedaardige bacteriën niet positief of negatief van invloed op de sterfte. ‘Alle vragen die overbleven na het Propatria-onderzoek wachten nog steeds op een adequaat antwoord’, concludeerde Van Baal onlangs op het voorjaarscongres van de Nederlandse Vereniging voor Gastro-Enterologie.

De enige direct betrokkene die iets over de zaak wil zeggen is directeur Pieter Pekelharing van Winclove, het bedrijf dat de probiotica voor het onderzoek leverde en eraan meebetaalde. De uitkomst was “een enorme schok”, zegt Pekelharing. Maar dat de probiotica schadelijk waren, staat volgens hem niet vast. De vele sterfgevallen in de probiotica-groep zijn “tot op de dag van vandaag onbegrijpelijk” omdat nooit goed is uitgezocht waaraan de deelnemende patiënten precies zijn overleden. Daardoor is nog altijd niet uit te sluiten dat de patiënten die in de probiotica-groep belandden toevallig zieker waren dan die in de andere groep.

Klopt, zegt de Wageningse hoogleraar microbiologie Willem de Vos. Bovendien kennen probiotica een lange historie van veilig gebruik, zegt hij, wat deze uitkomst heel onverwacht maakt. Aan de andere kant hebben de onderzoekers volgens De Vos “wel het moeilijkste opgezocht” door de probiotica met een sonde direct in de darm te brengen bij mensen die ernstig ziek waren.

Maikel Peppelenbosch, gastro-enteroloog in het Erasmus MC in Rotterdam, vermoedt dat de hoge sterfte in de probioticagroep te verklaren is uit het feit dat sommige patiënten zowel probiotica als antibiotica kregen. “Daardoor kregen ze in feite dode bacteriën toegediend, en dat is mogelijk schadelijk bij deze toch al zwakke patiënten”, zegt Peppelenbosch. Het zou ook het verschil verklaren met de rattenproeven, die geen antibiotica en andere aanvullende behandeling kregen. Maar definitief onderzoek naar de oorzaak van de extra sterfte ontbreekt.

Volgens Pekelharing van Winclove is het experiment wereldwijd opgevat als een waarschuwing dat zelfs ‘goedaardige’ bacteriën in ernstig zieke patiënten onvoorspelbare uitkomsten kunnen geven. Winclove waagt zich niet meer aan onderzoek met zulke ernstig zieke mensen. De probioticapreparaten, waarvan het bedrijf 60 miljoen doseringen per jaar verkoopt, worden nu alleen nog ingezet als middel tegen allergie, diarree of prikkelbaredarmsyndroom. “In de medische literatuur is naar aanleiding van Propatria gewaarschuwd voor de combinatie ernstig ziek, uitvallende organen en sondevoeding met probiotica. Voor Winclove zijn die drie afzonderlijk al taboe”, aldus Pekelharing. “We zijn een stuk voorzichtiger geworden.”

Zo zijn er hier en daar nog wat verschuivingen. Het ministerie van VWS praat met verzekeraars over aanpassing van de bewijslast bij de proefpersonenverzekeringen. Zelfs de verzekeraars erkennen dat proefpersonen nu onvoldoende zijn beschermd. De Medisch-Ethische Toetsingscommissies, die bepalen of medische experimenten met mensen uitgevoerd mogen worden, werken nu bij hoogrisico-onderzoek met een speciale veiligheidscommissie. Die kan tijdens de studie zien of een middel onverwachte complicaties geeft, waardoor meteen kan worden ingegrepen als het fout dreigt te lopen.

Joachim Vromans gaf de strijd om genoegdoening op nadat zijn aangifte was blijven hangen bij de politie. “Ik heb een leuk gezin, fijn werk. Het kost me te veel energie die ik toch al bijna niet heb.” Toch blijft het knagen dat wetenschappers succes hebben met een onderzoek dat hem mogelijk bijna het leven heeft gekost.

Griselda Eegdeman blijft zich afvragen of haar vader zonder de probiotica nog zou hebben geleefd. “Daar kun je niets meer mee. Maar het heeft me erg wantrouwend gemaakt naar de medische wereld.”