Stammenstrijd om kinkhoest

Geneeskunde Na zestig jaar succesvol inenten dreigt de kinkhoestbacterie de vaccinatie te omzeilen. ‘Het vaccin moet worden aangepast aan circulerende stammen, net als met griep gebeurt’, zegt bioloog Frits Mooi.

Elk jaar lopen een miljoen Nederlanders een infectie op van kinkhoest, een ouderwetse kinderziekte veroorzaakt door de bacterie Bordetella pertussis. Zelf merken ze het meestal nauwelijks op, het lijkt op een verkoudheid, alleen met een vervelende hoest die lang aanhoudt. Maar bij pasgeborenen kan kinkhoest ernstige complicaties geven en zelfs dodelijk zijn. Klassieke kinkhoest bij volwassenen komt echter ook voor en kan bijzonder beangstigend zijn omdat je soms door het hoesten geen adem kunt halen.

Hoe kan het dat zo veel mensen regelmatig besmet raken? Het gros van de Nederlanders is toch als kind tegen kinkhoest gevaccineerd? De meest gehoorde verklaring is dat de immunisatie (de vorming van antistoffen tegen de bacterie-eiwitten in het vaccin) na vier tot zes jaar is uitgewerkt. De antistoffen tegen de bacterie zijn daarna uit het bloed verdwenen. De bescherming is weg; de ziekteverwekker kan alsnog toeslaan.

Maar er is meer aan de hand, zegt kinkhoestdeskundige Frits Mooi van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu in Bilthoven. Mooi schreef het al in 1998 in een wetenschappelijk artikel in Infection and Immunity: de kinkhoestbacterie evolueert in reactie op het vaccin. Er zijn nieuwe mutante bacteriestammen ontstaan, die minder gevoelig zijn voor het vaccinatieprogramma dat kinkhoest moet bestrijden.

“Ik besefte meteen al dat onze boodschap niet zo populair zou zijn”, zegt Mooi. Hij praat zacht en bedachtzaam; hij lijkt niet het type dat snel op de barricaden zal klimmen. “Mijn onderzoek ligt heel gevoelig bij vaccindeskundigen, want het is belangrijk om de bevolking zoveel mogelijk te vaccineren tegen een ernstige infectieziekte. Sommigen vreesden dat we hiermee voer zouden geven aan de antivaccinbeweging. Ze reageerden daarom heel defensief op onze bevindingen. Dat heeft de stemming voor de komende jaren bedorven.”

Uit het onderzoek van Mooi blijkt dat de kinkhoestbacterie verandert. De bacteriestam van 1940 waarop de vaccins zijn gebaseerd bestaat eigenlijk niet meer. In vier golven hebben andere stammen zijn plaats ingenomen (zie grafiek).

Het was een heilig huisje dat Mooi omverschopte en dat kwam hem soms duur te staan. “Iedereen denkt dat wetenschappers rationele koele mensen zijn. Maar vaak zijn de commentaren heel agressief van toon. In Nederland niet, van collega’s kreeg ik alleen maar steun. De kritiek kwam vooral van Amerikanen, Fransen en vanuit de industrie. Ze hebben diverse pogingen ondernomen om aan te tonen dat ik ongelijk had. Ze konden er niet objectief naar kijken. Ze beriepen zich erop dat de veranderingen die wij vonden vrij klein waren, maar ze hebben nooit willen doordenken. We toonden aan dat er iets veranderde, dan moet je dat niet wegredeneren maar juist verder onderzoeken!”

Mooi liet zich niet ontmoedigen, en richtte zich op de regulatie van de genen, omdat hij vermoedde dat daar misschien een cruciaal verschil zat. Dat bleek meteen raak: de genetische schakelaar voor de productie van het pertussistoxine, de belangrijkste gifstof van de bacterie, bleek heel variabel. “Dat was voor ons een rood lampje dat ging branden. Nader onderzoek leerde dat sommige stammen daardoor meer toxine konden maken, met name de stam die we P3 noemden. P3 produceert ruim anderhalf keer zoveel toxine als oorspronkelijke bacteriestammen.”

“We zagen die stam steeds vaker in Nederland. In 1996 was er een grote uitbraak, en in een wedloop van die stam verdrong hij bijna alle andere stammen die daarvóór circuleerden. De lijnen vallen op elkaar: een toename van de P3-stam en een stijging van van het aantal kinkhoestmeldingen. Ook in enkele andere landen bleek de opkomst van P3 samen te hangen met kinkhoestuitbraken.”

Dat was sterk bewijs voor uw hypothese, maar waarom bleef dan toch het ongeloof?

Mooi: “Er waren afwijkingen: niet in alle landen bleken de P3-stam en de toename van kinkhoest gelijk op te gaan. Mensen denken dan plotseling heel wiskundig: dan zien ze één uitzondering en dan zeggen ze dat de stelling niet meer geldt. Maar dit is geen wiskunde, dit is biologie. Men negeert de positieve aanwijzingen.

“Die mentaliteit getuigt van niet constructief meedenken, maar proberen de theorie te ondergraven. Het ging zelfs zo ver dat ze probeerden publicaties van ons tegen te houden. Reviewers verzonnen voortdurend nieuwe experimenten die wij nog zouden moeten uitvoeren voordat we konden publiceren. En toen een van hen inzag dat zij het in haar eentje niet kon tegenhouden, deed zij – heel kinderachtig – een aanbeveling een short note van ons artikel te maken.”

Hoe kan het dat vaccinatie zo’n krachtig effect heeft op de evolutie van de bacterie?

“Voor 1950, voor het begin van de vaccinaties, had 90 procent van de kleuters kinkhoest gehad voor zijn of haar zesde jaar. Door de vaccinatiecampagnes is die hele groep weggevallen als niche voor de bacterie. Er ontstond een sterke selectie op bacteriën die zich konden handhaven buiten die beschermde groep. Door deze selectiedruk verspreidt een genetische verandering die gunstig is voor de bacterie zich snel.

“Dat verklaart ook de snelle opmars van de P3-stam. In 1988 zagen wij daarvan de eerste opduiken. In Nederland behoort nu bijna 100 procent van de circulerende kinkhoestbacteriën tot de P3-stam, en in heel Europa is dat 80 tot 90 procent. Ook in de VS is dit inmiddels de dominante stam. Wereldwijd is de frequentie van de P3-stam nu 70 à 80 procent. Een enorme expansie, en uniek dat die zich in zo’n korte tijd heeft voorgedaan.

“De troef van de P3-stam is dat hij meer toxine maakt, en daarmee kan de bacterie zowel de aangeboren afweer als de door vaccinatie aangeleerde afweer van de gastheer onderdrukken. De stam kan daardoor ook verspreid worden door een geïmmuniseerde gastheer, en daardoor kan hij zich ondanks de vaccinaties blijven verspreiden. Het verklaart mede waarom gevaccineerde mensen nu plotseling vaker kinkhoest krijgen. Ze kunnen nu sneller na vaccinatie geïnfecteerd raken.

“En er geldt: hoe groter de bacteriepopulatie, hoe sneller de evolutie. Mensen zijn tegenwoordig veel mobieler dan een paar decennia geleden. Het blijkt wel uit ons werk dat de global village daarbij een rol speelt. Met genoomonderzoek in samenwerking met Cambridge hopen we precies te kunnen achterhalen waar en wanneer deze P3-mutatie is ontstaan.”

Gaat de evolutie van kinkhoestbacteriën nog steeds door?

“Ja, we zien nu varianten opkomen die we vaccin antigeen deficiënte mutanten noemen. Deze hebben door verschillende mutaties niet meer de antigenen die in het huidige vaccin zitten. Deze VAD-mutanten zien we al in 5 procent van de kinkhoestisolaten in Nederland, 14 procent in Frankrijk en 27 procent in Japan. Er zitten drie componenten in het in Nederland gebruikte vaccin, maar eigenlijk zijn er daarvan maar twee of een werkzaam tegen de nieuwe stammen. De mutante stammen zijn nu mogelijk nog niet heel virulent. Maar door compenserende mutaties zouden ze plotseling veel fitter kunnen worden.”

Wordt het dan niet tijd voor een nieuw kinkhoestvaccin?

“Wat mij betreft wel. De aanpassingen van de bacterie geven precies de zwakke plekken aan van het huidige vaccin. Met een paar kleine wijzigingen krijg je een veel beter vaccin. Je moet eiwitvarianten gebruiken van stammen die nu circuleren. Verder zouden vaccins gebruikt moeten worden die beter en langer in staat zijn om het pertussistoxine te neutraliseren. De mogelijkheden daartoe zijn aanwezig, maar worden niet gebruikt.

“De situatie is redelijk verontrustend, want we zien een continue toename van het aantal kinkhoestgevallen. Dat leiden we af uit de zogeheten seroprevalentie, het voorkomen van antilichamen in het bloed, die is toegenomen bij de bevolking van 9 jaar en ouder. Dat bedreigt ook de kwetsbare groep van zuigelingen. Die worden vaak besmet door gezinsleden. Uit onderzoek van het RIVM blijkt dat de moeder de voornaamste bron is voor baby’s met kinkhoest, daarna de vader en de broertjes en zusjes.”

Hoe verklaart u dat kinkhoestepidemieën in golven komen?

“In Nederland zien we ongeveer om de vier jaar een piek. Tijdens een uitbraak wordt een groot gedeelte van de bevolking op natuurlijke wijze gevaccineerd. Door de afweerreactie die de ziekteverwekker oproept bij zijn gastheer, kan hij zich minder makkelijk verspreiden. Hij brandt in feite zijn eigen huis af. Dan wordt het voor de bacterie even moeilijk om zich te verspreiden, maar na een paar jaar zijn er weer meer ontvankelijke mensen en dan herhaalt de cyclus zich. Het voordeel daarvan is wel dat ieders afweer regelmatig opgepept wordt.”

Het huidige vaccin is dan wel zwak, maar beschermt toch nog wel. Zou een regelmatige herhalingsprik voor volwassenen geen soelaas bieden?

“Alle volwassenen om de tien jaar opnieuw vaccineren is heel duur, en waarschijnlijk niet kosteneffectief. Je kunt bovendien nu al voorspellen dat mensen niet heel enthousiast zo’n herhalingsprik zullen halen, dus waarschijnlijk is de vaccinatiegraad dan ook nog eens laag.

“Een beter alternatief vind ik de zogeheten cocooningvaccinatie, waarbij een cordon sanitaire om de kwetsbare baby wordt gelegd door de ouders en verplegend personeel te vaccineren. In Finland enten ze alle dienstplichtigen in, zodat in ieder geval de jonge vaders de bacterie niet kunnen overdragen. Moeders krijgen direct na de geboorte een prik. Zo gericht vaccineren is zinvoller dan proberen de hele bevolking te immuniseren. Het gaat primair om het beschermen van de zuigelingen. Een andere mogelijkheid is om aanstaande moeders te vaccineren, zoals ze sinds kort in de VS en Engeland doen.”

Is het niet een idee om kinkhoest met een mondiale vaccinatiecampagne helemaal uit te roeien, zoals het plan is voor mazelen?

“Dat wordt moeilijk. Kinkhoest wordt veroorzaakt door een complex van bacteriën. Voorouders van Bordetella pertussis, die zich helemaal op de mens heeft toegelegd, circuleren nog wel in vee en huisdieren. Als je met een goed vaccin Bordetella pertussis helemaal weghaalt, bestaat de kans dat het niet werkt, omdat de lege niche dan wordt opgevuld door de verwante bacteriën vanuit dieren. We zien nu al dat mensen soms door hond of kat besmet raken, met verwante bacteriën als B. bronchiseptica, B. parapertussis, en B. holmesii, die steeds vaker voorkomt. Bovendien hebben wij aangetoond dat die laatste bacterie ook een groot stuk DNA van B. pertussis heeft overgenomen. Waarschijnlijk kan B. holmesii nu ook bij mensen een soort kinkhoest veroorzaken.”

“In plaats van uitroeien zie ik eerder dat we moeten toewerken naar een situatie zoals die we nu hebben met difterie. De difteriebacterie circuleert nog wel, maar is tandeloos geworden. Dat komt doordat het difterietoxine in het vaccin zit. Met een kinkhoestvaccin dat zich meer richt op het pertussistoxine kun je de besmettelijkheid en de ernst van de infectie waarschijnlijk beter intomen.”

Liggen er al goede alternatieve kinkhoestvaccins op de plank?

“Camiel Locht van het Institut Pasteur in Parijs heeft een vaccin ontwikkeld op basis van een verzwakte bacterie, dat met neusdruppels kan worden toegediend. Het is tot nu toe alleen bij volwassenen getest. Het is een verzwakte levende bacterie, en dat moet natuurlijk wel veilig zijn.

“Een andere veelbelovende mogelijkheid is een vaccin op basis van een toxine van een genetisch gemodificeerde kinkhoestbacterie. In dit toxine-eiwit zijn enkele aminozuren gewijzigd. Hierdoor is het niet langer giftig, terwijl het wel een goede immuunrespons oproept.

“In het huidige vaccin wordt het toxine chemisch ontgiftigd, maar daardoor gaat wel een deel van de afweeropwekkende activiteit verloren. Het genetisch gedetoxificeerde toxine daarentegen gaf acht keer zoveel antilichamen, die bovendien veel effectiever waren: tot 17 keer beter in staat het toxine te neutraliseren.”

De invoering van het acellulair vaccin een jaar of tien geleden zag u als een gemiste kans. Waarom?

“Terwijl wij concludeerden dat het tot dan toe gebruikte whole cell vaccin, gebaseerd op dode kinkhoestbacteriën, zwak was en niet meer aansloot op de circulerende stammen, voerde men nieuwe acellulaire vaccins in op basis van enkele bacterie-eiwitten. Daarmee waren de flinke bijwerkingen van het oude vaccin verleden tijd. Maar ze maakten het vaccin op een ondoordachte manier, op basis van stammen uit de jaren vijftig. Ik vond dat hoogst merkwaardig. Waarom gebruikten ze niet de eiwitten van moderne stammen? Dat had het acellulaire vaccin ongetwijfeld effectiever gemaakt.”

Waarom roept u al zo lang, en verandert er niets?

“Ik weet het niet precies. Er heerst nog veel scepsis over onze adaptatietheorie. Ik merk wel dat er bij de industrie nu een ommekeer begint te komen. Maar het gaat traag. Het grootste obstakel is de strenge regelgeving. Een nieuw vaccin moet uitgebreide klinische studies ondergaan voordat het op de markt kan komen. Dat vergt al gauw vijf tot tien jaar tijd en een investering van honderden miljoenen euro’s. Daar schrikt de industrie nog voor terug.

“De toelating van nieuwe vaccins moet veel soepeler kunnen. Als dat met de griepprik kan, waarvan de samenstelling jaarlijks wordt aangepast, waarom dan ook niet met andere vaccins, tegen kinkhoest, maar ook tegen meningokokken en pneumokokken? Volgens mij kan dat best. Het gaat in deze vaccins immers niet om totaal nieuwe eiwitten, maar om varianten van eiwitten uit bestaande vaccins. Vaccins zijn er niet voor de eeuwigheid, die moeten voortdurend aangepast worden aan de circulerende stammen.”