Poortwachter van de pillenmarkt

geneeskunde Veiliger nieuwe medicijnen die sneller op de markt komen, krijg je door openheid en meer overleg tussen overheid en industrie. Dat concluderen onderzoekers van het Escherproject. Wim Köhler

Nu was het weer de Diane-35-pil, waar tot verbijstering van veel mensen de afgelopen 25 jaar waarschijnlijk 11 jonge vrouwen aan overleden. Waarom is zo’n pil op de markt? Wie tolereerde dat dokters die pil bleven voorschrijven? Wie maakte de afweging enkele vrouwenlevens verloren te laten gaan, om vele generatiegenoten te beschermen tegen ongewenste zwangerschappen, of tegen jeugdpuistjes?

In de jaren ervoor was er de opwinding over kinderen die zelfmoordneigingen kregen als ze een bepaalde antidepressiepil slikten. Of over een medicijn tegen overgewicht dat op de markt kwam, maar snel verdween toen sommige gebruikers er depressief en psychotisch van werden.

De overheid beslist of een medicijn goed en veilig genoeg is voor haar burgers. Hoe die toelating gaat is vaak ondoorzichtig. Een deskundigencollege weegt voor- en nadelen af en beslist. In Nederland is dat het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Voorzitter is Bert Leufkens, tevens hoogleraar farmaco-epidemiologie in Utrecht.

Hij zegt: “We hebben onze besluiten altijd slecht kunnen uitleggen. Er speelt van alles in de hoofden van de mensen in de beoordelingscolleges, maar wàt, dat is voor patiënten, dokters, fabrikanten, beleidsmakers, ministers niet altijd duidelijk. Dat moet inzichtelijker. Reading the thinking, daar moesten we mee beginnen. Het is één van de redenen waarom ik in 2007 bij het College ben gegaan.”

Een jaar later startte het Escherproject, onder Leufkens’ leiding, dat de besluitvorming over nieuwe medicijnen een sterkere wetenschappelijke basis moest geven. Om duidelijk te maken welke argumenten de hoofdrol spelen bij acceptatie of afwijzing van een medicijn. Welke onderzoeksgegevens over een medicijn echt nodig zijn om een afgewogen beslissing te kunnen nemen. Welke gegevens het zwaarst wegen. Dat Escherproject is nu bijna af. Het kostte ruim negen miljoen euro en er stromen 16 promoties en tientallen publicaties uit.

Het Escherproject valt onder het onderzoek van het Topinstituut Pharma, gefinancierd door overheid, universiteiten en industrie. Het onderzoek richtte zich op medicijnregistratie in Europa. De andere, grotere medicijnmarkt in de wereld is de Amerikaanse. Daar is de Food and Drugs Administration (FDA) de organisatie die over toelating beslist, over miljardenomzet of bedrijfsondergang. De Europese tegenhanger is het European Medicines Agency (EMA), waarin beoordelingscollege’s van alle EU-landen samenwerken.

De medicijnregistratie binnen de EU is al ingewikkeld genoeg. Meestal dient een fabrikant het goedkeuringsdossier tegenwoordig bij de EMA in Londen in. De nog bestaande landelijke beoordelingscolleges krijgen de dossiers daarna toegewezen en doen het werk. Op het CBG-kantoor in Utrecht werken bijna 250 mensen, niet alleen aan de registratie van medicijnen voor mensen, maar ook aan die voor dieren. Een farmaceutische adviescommissie van de EMA geeft uiteindelijk een positief of negatief advies, gebaseerd op wetenschap. En de (politieke!) Europese Commissie beslist en geeft al of niet een handelsvergunning. Het is niet gezegd dat een medicijn dan in alle landen op de markt komt. De fabrikant kan erover beslissen. En een overheid met invloed op wat ziektekostenverzekeraars vergoeden kan praktisch gezien ook de toegang tot de markt nog blokkeren: de fabrikant kan wel een handelsvergunning hebben, maar als geen verzekeraar het medicijn vergoedt, hebben weinig patiënten er iets aan.

Het CBG heeft in Nederland niks te zeggen over de vergoeding van een medicijn in het basispakket van de ziektekostenverzekering. Daarover beslist het ministerie van Volksgezondheid zelf, na advies van het College voor Zorgverzekeringen (CvZ). Leufkens: “Dat is historisch gegroeid en voor veel patiënten onbegrijpelijk. Daar moet natuurlijk een keer een oplossing voor komen.”

Escheronderzoekers hebben de afgelopen jaren laten zien dat de afweging van werking, bijwerking en vergoeding veel beter kan.

Leufkens: “Het Escherproject is bedoeld om rationele en controleerbare afwegingen te kunnen maken. Dat betekent openbaarheid. Vooral de farmaceutische industrie vond het Escherproject in het begin erg beangstigend, want je legt alles bloot.”

De praktijk heeft de onderzoekers gedeeltelijk ingehaald. Farmaciecritici klaagden zo hard over de geslotenheid van de registratieprocedures, en over de veiligheidscontrole van geneesmiddelen op de Europese markt, dat de EMA al opener is geworden.

“De grote verandering is”, zegt Hans-Georg Eichler, de senior medical officer van de EMA, “dat we de gegevens openbaar maken die een industrie ons geeft om een medicijn te kunnen registreren. De industrie heeft ook de plicht om na de registratie alle informatie die ze verzamelt aan ons te geven. Dat moet al langer, maar Europese wetgeving van vorig jaar heeft die verplichting versterkt. Wettelijk gezien staan we sterk. De vraag is wat we ermee doen.”

Openbaarheid is een kwestie omdat kennis over werking en bijwerking van medicijnen de afgelopen jaren ernstig is gehinderd doordat farmaceutische industrieën over sommige medicijnen alarmerende informatie hadden – de zelfmoordplannen bij kinderen die antidepressiemiddelen slikten bijvoorbeeld, maar die niet bekend maakten. Een deel van de miljardenboetes die de farmaceutische industrie de afgelopen jaren heeft betaald is opgelegd voor het achterhouden van gegevens die van belang waren voor de patiëntveiligheid.

In november 2012 organiseerde de EMA een workshop over de openbaarheid van patiëntgegevens van door de industrie betaald onderzoek. Het ging er hard aan toe tussen voor- en tegenstanders van openbaarheid, laat het verslag zien. Susan Forda zei namens de Europese federatie van farmaceutische industrieën (EFPIA) dat de industrie “legitieme wetenschappelijke onderzoekers gepaste toegang wil geven tot onderzoeksgegevens van patiëntstudies.” Openbaarheid moet van geval tot geval bekeken worden, stelde Forda. Gegevens over medicijnen die niet worden geregistreerd, of die van de markt zijn gehaald, wil de EFPIA niet openbaar maken. Want “dat kan toekomstige belangen van het product beschadigen, als de registratieaanvraag opnieuw wordt ingediend, of buiten de EU wordt ingediend.” En: “We willen ook dat de bescherming van intellectueel eigendom volledig wordt meegewogen.”

Lijnrecht daartegenover stond onderzoeker Peter Gøtzsche van het Nordic Cochrane Centre in Kopenhagen. Hij veroordeelde wat hij het achterhouden van wetenschappelijke gegevens noemt: “Patiënten doen mee aan geneesmiddelenonderzoek om de wetenschap en toekomstige patiënten te helpen, niet om farmaceutische industrieën en hun aandeelhouders rijker te maken.” Hij vindt dat er duidelijke regels over openbaarheid moeten zijn, ook omdat de gegevens van een voor registratie beslissend patiëntenonderzoek miljarden euro’s waard kunnen zijn.

Een paar weken na de bijeenkomst waarop die woorden vielen zegt Eichler, in het Amsterdamse museum Hermitage, na een tweedaags congres over de resultaten van het Escherproject: “De Europese registratieautoriteiten vinden dat zonlicht het beste desinfectiemiddel is. Er komt dus openbaarheid.”

“Diep in de kelders van de industrie”, reageert Leufkens, “zitten nog wel mensen die daar niet aan willen...”

“Nou, sommigen zitten echt niet in de kelder, maar hogerop.” Onderbreekt Eichler lachend.

Hoe moeizaam het gaat blijkt eind februari. De Zwitserse farmaceut Roche publiceerde zijn plannen om gegevens van het door Roche betaalde patiëntenonderzoek openbaar te maken. De gegevens komen beschikbaar voor onderzoekers die door een onafhankelijk expertcomité daartoe bevoegd worden gevonden, schrijft Roche, nog geheel in lijn met wat de EFPIA een paar maanden eerder liet horen. Roche geeft alle gegevens over geregistreerde medicijnen aan de registratieautoriteiten en zal abstracts van alle onderzoeken in de bekende trialdatabases zetten. ‘We denken dat we hiermee de juridische omgeving hebben gecreëerd waarbij patiëntgegevens vertrouwelijk blijven, en tegelijk het risico van het publiceren van misleidende resultaten die gezondheidsangst kunnen beperken.’

Roche staat al een paar jaar onder druk om alle onderzoeksgegevens over zijn antigriepmiddel Tamiflu openbaar te maken. Er zijn kritische onderzoekers die denken dat het niet of nauwelijks werkt. Dat de inkoop van miljoenen kostende voorraden van het medicijn, als eerste verdediging tegen een nieuwe grieppandemie, tamelijk zinloos was.

Leufkens: “De industrie en wij – de registratieautoriteiten – moeten veranderen. Dat is duidelijk. Als de uitkomsten van klinische trials niet openbaar zijn, is dat schadelijk voor het vertrouwen van het publiek. Dan komt er van de voorstellen in het Escherproject niets terecht.”

De Escheronderzoekers concluderen dat er meer contact moet zijn tussen de registratieautoriteit (EMA) en de farmaceutische industrie. Dat er voor, tijdens en zelfs na het registratieproces wisselwerking moet bestaan zijn.

Leufkens: “Dat is de filosofie van het Escherproject. Je zou ook kunnen besluiten dat de ruimte tussen farma-industrie en de autoriteiten juist maximaal moet zijn. Maar wij geloven dat het beter is wederzijds proberen te begrijpen waarom wij dingen doen en waarom zij dingen doen. Kijk, als we het verzamelen van registratiegegevens aan de industrie overlaten, pas aan het eind alles bekijken en dan ‘ja’ of ‘nee’ zeggen, is dat misschien vanuit het gezichtspunt van controle wel goed. Maar het is inefficiënt én maatschappelijk onacceptabel om een industrie twee of drie jaar lang een onderzoek bij honderden patiënten te laten doen, waarna de registratieautoriteit mogelijk moet oordelen dat zij de gegevens niet erg bruikbaar vindt voor de registratie. Want als puntje bij het paaltje komt worden al die onderzoekskosten door de mensen in de straat betaald.”

Leufkens noemt nog een reden voor overleg over de planning van registratieonderzoeken: “Het hangt ook samen met het type medicijn dat tegenwoordig op de markt komt. Kijk, de makkelijke zijn gedaan, zoals de hogebloeddrukmiddelen en cholesterolverlagers. We hebben het nu bijvoorbeeld over medicijnen tegen multipele sclerose. Jarenlang was daar niets voor, maar nu komen er opeens een heleboel middelen, die goed werken, maar wel veiligheidsproblemen hebben. Hoe moeten we daar in onderzoek mee omgaan? Welke gegevens willen we hebben? Wat moeten we over de patiënten weten? Welke veiligheidsrisico’s accepteren patiënten? Het is duidelijk dat we niet alleen met de industrie daarover moeten overleggen, maar ook op tijd goede gegevens moeten hebben om daarover met patiënten te praten. Waar je dan weer tegenaan loopt, is dat veel patiëntenorganisaties gesponsord worden door de industrie.”

De gegevens van het Escherproject wil de EMA gebruiken om registraties te verbeteren en te versnellen. Maar ook om na de registratie bij te houden wat er met een medicijn gebeurt.

Eichler: “Dat is nodig, want we hebben ook gezien dat er medicijnen op de markt zijn gekomen waar de balans tussen werking en bijwerking bij de registratie goed was, maar waarbij de balans in de loop van de tijd verslechterde.”

Dat kan bijvoorbeeld als een middel is geregistreerd na onderzoek bij patiënten met een ernstige vorm van een ziekte. Maar dat, als het eenmaal op de markt is, steeds meer wordt voorgeschreven aan mensen met een mildere vorm van de ziekte.

“De pijnstiller Vioxx is daar een goed voorbeeld van”, zegt Eichler. “Ik geloof nog steeds dat het geen slecht medicijn was, maar het is te hard de markt op geduwd door de fabrikant en het is door de dokters te ruim voorgeschreven.”

Vioxx moest – bij wijze van spreken – snel de nieuwe aspirine worden, zonder de maag- en bloedingsproblemen die dat oude middel geeft. Maar er kwam een andere bijwerking aan het licht: ernstige, dodelijke hartproblemen. In 2004 verdween het van de markt.

Dat probleem, zegt Eichler, probeert EMA te ondervangen door adaptieve registratie, door de registratieprocedure over een aantal jaren uit te smeren: “Sinds een paar jaar kunnen we weesgeneesmiddelen en medicijnen voor levensbedreigende ziekten voorwaardelijk toelaten. Sommigen, waaronder ikzelf, denken dat dit een onderbenutte route is. Zelfs binnen de bestaande regels kunnen we met de industrie en andere betrokkenen afspreken om adaptiever te worden. We kunnen een initiële handelsvergunning afgeven, met een plicht van alle partijen om de kennisbank met patiëntgegevens te laten groeien, om onzekerheden terug te dringen en dan de vergunning opnieuw te beoordelen. Nee, we proberen nog niet de wetgeving te veranderen, maar de manier waarop we die toepassen. Maar het Escherproject gaat hopelijk wel de manier veranderen waarop we medicijnen tot de markt toelaten.”