Gentherapie in plastic zakken

Gentherapie

Een Amsterdams bedrijfje komt als eerste in de westerse wereld met een gentherapie op de markt. Wie betaalt ervoor?

In een laboratorium in Amsterdam, pal naast het academisch ziekenhuis AMC, wordt een uniek medicijn gemaakt. Het is de eerste gentherapie die in de westerse wereld op de markt is. En het wordt per dosis ongetwijfeld een van de duurste medicijnen ter wereld. De belofte van het middel is groot: iemand die doodziek is van een stofwisselingsziekte verandert in een patiënt die een tamelijk normaal leven kan leiden.

Afgelopen november besloot de Europese Commissie dat het Amsterdamse biotechbedrijf UniQure zijn gentherapie, Glybera genaamd, op de markt mocht brengen. UniQure is niet het enige of eerste bedrijf dat een gentherapie ontwikkelde waar patiënten van opknappen. Maar het is wel het eerste bedrijf dat die therapie zo veilig en zeker kan produceren dat de Europese medicijnenautoriteiten akkoord gingen met markttoelating. Juist deze week werd UniQure genoemd als een van de 50 vernieuwendste technologiebedrijven wereldwijd, in het invloedrijke technoblad MIT Technology Review.

Het Nederlandse pionierswerk roept een belangrijke vraag op: is gentherapie nu here to stay?

De therapie die UniQure ontwikkelde is gericht tegen de ernstige aangeboren stofwisselingsziekte LPL-deficiëntie. Bij mensen met LPL-deficiëntie werkt het gen voor het enzym lipoproteïne lipase (LPL) niet. Dat enzym breekt vetten af zodra ze via de darm in het bloed terechtkomen. De ziekte is hoogst zeldzaam: slechts 1 à 2 mensen op de miljoen lijden eraan. Er zijn in heel Nederland dus maar ongeveer tien patiënten met LPLD. De meeste patiënten wonen in de Canadese provincie Quebec, waar de genafwijking vaker voorkomt. Onder de kolonisten die zich daar vestigden waren toevallig veel dragers van het defecte gen.

Als patiënten een normaal dieet eten, krijgen ze ernstige buikkrampen. Ze ontwikkelen vaak diabetes. Maar de gevaarlijkste complicatie is een alvleesklierontsteking: die kan dodelijk zijn. Met een extreem vetarm dieet kan een deel van de patiënten een redelijk normaal leven leiden. Sommigen krijgen echter toch alvleesklierontstekingen.

Voor die laatste groep patiënten is de gentherapie Glybera (stofnaam: alipogene tiparvovec) bedoeld. Wat bij de meeste medicijnen de ‘werkzame stof’ heet, is in dit geval een menselijk gen: een goed werkende genvariant van LPL.

Het gen zit verpakt in een ‘vector’. Dat is een genetisch gemodificeerd virus: een virus dat een gen in cellen kan afleveren. Patiënten krijgen het virus ingespoten door 40 à 60 injecties in de bovenbeenspier, terwijl ze verdoofd zijn met een ruggenprik.

Daar knappen ze van op, al geneest de therapie niet. Uit experimenten in Nederland en Canada is gebleken dat behandelde patiënten minder en minder ernstige alvleesklierontstekingen ontwikkelen, in ieder geval in de eerste twee jaar na behandeling.

Dat bijzondere medicijn wordt geproduceerd in een allernormaalst lab. UniQure, met een kleine honderd medewerkers, is een biotechbedrijfje zoals er zo vele zijn. Labs aan de ene kant van de gang, kantoren aan de andere. Glybera wordt gemaakt in de clean room aan het eind van de gang. Die is voorzien van luchtsluizen, werknemers mogen alleen in maanpakken naar binnen. Door een klein raampje is te zien hoe de boel erbij ligt: schoon, kaal, lege labtafels, nergens een mens te zien.

Dat was te verwachten. UniQure hoeft zijn Amsterdamse productielijn per jaar maar twee weken aan te zetten om alle Europese patiënten – in potentie zijn dat er 300 tot 500 – in hun behoefte te voorzien. Pas waarschijnlijk tijdens de zomer zal er weer Glybera geproduceerd worden, aldus het bedrijf.

Plastic zakken

Hoe de productie ongeveer zal verlopen, is in het onderzoekslab even verder op de gang te zien. Tegen de muur liggen twee grote platte plastic zakken vol vloeistof op metalen tafels. Ze wiegen als schepen op zee. Laborant Mustafa Kyamil sluit zwijgend iets aan via plastic slangetjes, begeleid door hobomuziek.

In zulke 50-literzakken wordt het virus gemaakt dat Glybera in essentie is. In de zakken worden insectencellen ingezet als medicijnfabriekjes. In de vloeistof zweven miljarden cellen van de mot Spodoptera frugiperda, in de VS bekend om de vraatzucht waarmee de rupsen akkers vernielen. Die cellen maken de gentherapie.

Oppervlakkig gezien regelt ‘de natuur’ dus de medicijnproductie: virusinfectie en virusproductie zijn natuurlijke processen in rupsencellen. Toch is het middel totaal onnatuurlijk. Alle eigenschappen van de ‘vector’ zijn ontworpen aan de tekentafel, zodat die precies doet wat nodig is: spieren infecteren en daar een menselijk LPL-gen afleveren.

De basis van dat proces was in 2002 al bedacht door de Amerikaanse biotechnoloog Rob Kotin. In 2006 had het bedrijf de productiemethode in principe zo ver aangepast, dat er patiënten mee konden worden behandeld, daarna werd het technisch verbeterd. In 2009 begon het goedkeuringsproces bij de EMA. De productie en alle patiëntgegevens documenteren, extra waarborgen inbouwen voor veilige fabricage. En dat hele proces duurde zo lang, dat het biotechbedrijf bijna ten onder ging.

UniQure bestaat pas sinds april 2012. Daarvoor heette het bedrijf Amsterdam Molecular Therapeutics, gestart in 2000. Het was AMT dat de gentherapie bedacht, klaar maakte voor experimenten met muizen en katten, en later met patiënten. Het maakte de therapie ook geschikt voor ‘industriële’ productie.

Het bedrijf was aanvankelijk succesvol en ging in juni 2007 naar de beurs. Toen de markttoelating vervolgens jarenlang uitbleef (zie ook kader) kelderde de beurswaarde en werden tientallen werknemers ontslagen. AMT werd vorig jaar april van de beurs gehaald, maar kon nog een doorstart maken. Het bedrijf werd omgedoopt tot UniQure.

De geschiedenis is exemplarisch. Het onderzoekswerk naar gentherapie wordt grotendeels gedaan door universiteiten en kleine biotechbedrijfjes met minder dan 50 werknemers. Het enige grote farmabedrijf met een onderzoekslijn in gentherapie is het Franse Sanofi, sinds het in 2011 het grote medische biotechbedrijf Genzyme overnam. Vaker dan vroeger investeren de farmagiganten wel, zoals het Britse GSK en het Zwitserse Novartis doen, maar pas als de eerste positieve resultaten bij patiënten geboekt zijn.

Frankrijk doet het anders: het opende eind 2012 het farmaceutisch lab Généthon Bioprod. Het complex in Evry verzorgt grootschalige productie van gentherapieën die (mede) door Franse universitair onderzoekers ontwikkeld zijn. De kosten van Généthon – 28,5 miljoen euro om op te starten, daarna 10 miljoen per jaar – worden betaald door de overheid en giften van particulieren.

Komt zo’n geldschip niet of te laat, dan kan het slecht aflopen met de medicijnontwikkeling. Het bedrijf Targeted Genetics in Seattle haalde goede resultaten met een gentherapie bij een oogziekte, maar ging in 2011 ten onder. Neurologix uit New Jersey, dat Parkinsonpatiënten met succes gentherapie toediende, stopte in maart 2012 definitief.

Analisten aarzelen dan ook om, met het succes van Glybera, de definitieve doorbraak van gentherapie te voorspellen. “De beperkende factor in de meeste gentherapieprogramma’s is het gebrek aan een commerciële, grootschalige productiemethode”, zei de Amerikaanse medisch geneticus James Wilson afgelopen december in Nature Medicine.

Embryonale niercellen

Om te begrijpen hoe dat UniQure wél lukte, is wat technische uitleg nodig. In eerste instantie maakte AMT zijn vectoren in zoogdiercellen – menselijke embryonale niercellen om precies te zijn. Dat is een gebruikelijk soort celkweek, maar voor massaproductie bleek de techniek te duur en onpraktisch. Medisch bioloog Wim Hermens van UniQure: “Voor de behandeling van de eerste acht patiënten in 2006 waren acht werknemers een half jaar aan het werk.” De virussen groeiden in 250 roller bottles. Dat zijn kleine flessen voor celcultuur, waarin de niercellen op de wand van de fles groeien.

De ommezwaai naar de Spodoptera-rups bleek een gouden greep. Een belangrijke pre: celculturen raken bij de productie van gentherapie vaak geïnfecteerd met virussen. Voor rupsencellen zijn dat insectenvirussen, voor mensen ongevaarlijk.

Ook is het werken met insectencellen goedkoper dan met menselijke niercellen, omdat er minder patenten op bestonden. En de insectencellen laten zich gemakkelijk in grote zakken of bakken kweken, omdat ze zich – in tegenstelling tot niercellen – niet aan een ondergrond hechten. Behalve voor celkweek ontwikkelde UniQure technieken voor zuivering en concentratie van het product.

De methode van UniQure is niet zomaar bruikbaar voor gentherapie met andere vectoren – gentherapie tegen kanker bijvoorbeeld. Maar het bedrijf maakt met zijn eigen systeem al wel andere gentherapieën die, experimenteel, aan patiënten worden toegediend. In december begon in Spanje een studie bij patiënten met de ernstige enzymafwijking ‘acute intermitterende porfirie’. Patiëntstudies voor hemofilie-B, voor de stofwisselingsziekte Sanfilippo-B en Parkinson zijn gepland. Volgens het bedrijf is hun productiecapaciteit oneindig uit te breiden. Een kwestie van zakken neerzetten.

Zijn in Amsterdam dus alle hobbels genomen? Nee. Glybera mag dan op de markt zijn, het is in Europa nog nergens te krijgen. De hoge ontwikkelingskosten zullen terugverdiend moeten worden met de verkoop van Glybera. En dat betekent: dit medicijn wordt duur. Hans Herklots, woordvoerder van UniQure: “Voor Glybera zal waarschijnlijk een vergelijkbare prijs worden gevraagd als voor andere therapieën voor ultrazeldzame ziektes. En het zou redelijk zijn om de duur van de werkzaamheid in de prijs mee te nemen.”

Persbureau Reuters rekende het op een bierviltje uit: dure enzymvervangende therapieën voor vergelijkbare ziektes als LPLD kosten 200.000 tot 700.000 euro per patiënt per jaar. Met gentherapie kan iemand jaren toe – reken maar dat de prijs per dosis dus rond een miljoen euro uitkomt. De woordvoerder ontkent. “Echt onjuist.” Wat de prijs dan wel zal worden, zegt het bedrijf niet te weten.

Duidelijk is in ieder geval dat er met elke nationale overheid in Europa apart onderhandeld zal moeten worden. In Nederland zal vergoeding, gezien de discussies over de dure middelen voor de ziektes van Pompe en Fabry, niet zonder omhaal vergund worden. Of zoals de woordvoerder het positief stelt: “Het is niet ondenkbaar dat, na de eerste gentherapie, ook dit baanbrekend zal zijn.”