Autisme ontstaat vaak door 'zeldzame verdwenen genen'

Iedere nieuwe methode om ziekteveroorzakende genen te vinden is de afgelopen dertig jaar steeds direct losgelaten op autisten en op families waarin autisme overerft. Dat heeft tot nu toe maar mondjesmaat ‘autismegenen’ opgeleverd.

Nu weer: ongeveer drie procent van alle autisme valt te verklaren doordat een patiënt hetzelfde ‘zeldzame verdwenen gen’ van zijn vader én van zijn moeder heeft geërfd. Bij mannelijke autisten is het zelfs de oorzaak van vijf procent van het autisme. De twee procentpunt extra ontstaat door teloorgang van een gen op hun ene ‘mannelijke’ X-chromosoom.

Een gen kan ‘verdwijnen’ doordat een heel stuk DNA met dat gen erop bij de vorming van een geslachtscel wegvalt. Of als er een DNA-mutatie optreedt die ervoor zorgt dat het gen niet meer voor een werkend eiwit codeert. Gelukkig heeft iedereen twee kopieën van ieder gen. Eén geërfd van vader, één van moeder. Zolang één kopie maar werkt (de drager is dan heterozygoot) is er meestal niks aan de hand. Maar als beide kopieën niet werken (de drager is homozygoot voor de genfout) ontstaat de ziekte.

Er is een beperkt aantal verdwenen genen waarvoor mensen makkelijk homozygoot kunnen zijn. Ze leven ermee en zijn niet ziek. Het gaat om 100 à 200 van de ruim 20.000 genen waar de mens mee leeft. Bijvoorbeeld genen voor geurreceptoren, waar de mens zonder kan zonder ernstig ziek te worden. Van die ‘veelvoorkomende verdwenen genen’ heeft iedere mens er gemiddeld vijf.

Maar er zijn dertig keer zoveel ‘verdwenen genen’ bekend die bijna nooit homozygoot voorkomen. Het betekent dat die genen onmisbaar zijn. Een embryo dat homozygoot is voor zo’n gen nestelt niet in of gaat verloren bij een miskraam. Uiteindelijk mist één op de vijf mensen één zo’n ‘zeldzaam verdwenen gen’.

Amerikaanse onderzoekers hebben bij 933 autisten en bij 869 niet-autisten gekeken wie homozygoot is voor zo’n ‘zeldzaam verdwenen gen’. Bij de autisten kwam dit tweemaal zo vaak voor als bij de controlepersonen. En het waren bij de autisten veel vaker genen met een functie in de hersenen (Cell, 23 januari).

De mutaties in de verdwenen genen zijn gezocht en gevonden met exoomsequencing. Dat is het bepalen van de volgorde van het DNA van alleen de genen in het erfelijk materiaal van de mens. Het DNA van de mens bestaat voor ongeveer één procent uit genen.

De afgelopen twee jaar werd al bekend geworden dat tien procent van het erfelijke autisme ontstaat door nieuwe puntmutaties (één DNA-letter die verandert). Die zijn niet in de genen van vader of moeder terug te vinden, maar ontstaan tijdens de vorming van geslachtscellen. Een andere zes procent van alle autisme is te verklaren doordat stukjes DNA verdubbelen, of doordat verdubbelingen wegvallen (copy number variation). En er blijken honderden genen te zijn waarin dat kan gebeuren.

De kracht van exoomsequencing is dat al die genen in één klap worden onderzocht. Hoe dat tot de vondst van nieuwe, maar zeldzame autismegenen leidt, is prachtig te zien in een tweede artikel in Cell van deze week. Daarin doen Amerikaanse onderzoekers exoomsequencing bij ouders en hun kinderen, waarvan één of meerdere autistisch zijn. Vergelijking van de DNA-volgordes van de genen brengt mutaties aan het licht waar de autistische kinderen homozygoot voor zijn.

Eén voorbeeld: van een gezin met vijf kinderen waarvan er vier autistisch zijn. Hun vader en moeder zijn elkaars dubbele volle neef en nicht (dat betekent: hun ouders waren broer-en-zus en broer-en-zus die kruislings met elkaar trouwden). De gevonden autisme veroorzakende mutatie zat in het SYNE1-gen. Dat is een keer eerder als autismegen gevonden, maar ook (met een andere mutatie) als oorzaak van bipolaire stoornis, en het veroorzaakt een ziekte van de kleine hersenen met een ernstige bewegingsstoornis.

Dit onderzoek versterkt het idee dat erfelijkheid van autisme uiteindelijk alleen in volle omvang te vinden is door genoomsequencing van de families. Dat is per persoon honderd keer zoveel werk als exoomsequencing, maar dat wordt snel makkelijker en goedkoper.

Wim Köhler

    • Wim Köhler