Een poeder tegen bloeden

Geneeskunde

Het bloeden snel stelpen kan bij operaties van levensbelang zijn. Het nieuwste middel is een poeder van natuurlijke stollingseiwitten.

Spuitapparaat waarmee chirurgen het stollingspoeder kunnen aanbrengen op een wond. Foto Profibrix

Kunstsneeuw uit een spuitbus, daar lijkt het nog het meest op, zegt hoogleraar chirurgie Robert Porte van het UMC Groningen. Porte gebruikte als een van de eerste chirurgen een wit poeder om het bloeden te stelpen tijdens een leveroperatie, in het kader van onderzoek. Het gaat om een experimenteel middel van het Leidse biotechnologiebedrijfje Profibrix.

Het poeder is een mengsel van twee menselijke bloedeiwitten, fibrinogeen en thrombine, die als ze bij elkaar komen de stolling in gang zetten. De truc is dat ze pas actief worden als ze met bloed in aanraking komen. Dan activeert thrombine het fibrinogeen waardoor fibrinevezels worden gevormd, die vervolgens aan elkaar hechten en een netwerk vormen. Samen met de eiwitten en de bloedplaatjes uit het bloed van de patiënt vormen ze dan een stolsel. Het werkt precies zo als natuurlijke bloedstolling.

Profibrix wil met het poeder de concurrentie aangaan met bestaande stollingshulpmiddelen, die al veelvuldig in de operatiekamer worden gebruikt. Dit zijn veelal vloeibare middelen (gels) die net als een tweecomponentenlijm werken: met een spuit met twee compartimenten die ervoor zorgt dat fibrinogeen en thrombine pas mengen als zij in de wond worden gespoten. De ingrediënten moeten vaak in de vriezer bewaard worden en voorafgaand aan de operatie aangemaakt worden. Dat is een secuur werkje dat al gauw vijf tot tien minuten in beslag neemt.

Tactiel

De bestaande stollingshulpmiddelen zijn omslachtig, zegt Profibrix-directeur Jan Öhrström. De Deen, die in de Verenigde Staten carrière maakte in de biotechnologie, is zelf opgeleid tot neurochirurg. Vanuit zijn eigen ervaring in de operatiekamer weet hij dat chirurgen “erg tactiel” zijn: “Dit poeder kunnen zij op de wond spuiten en met hun vingers net modelleren als ze willen, dat zal hen aanspreken. Ons poeder is bovendien direct klaar voor gebruik en kan gewoon bij kamertemperatuur bewaard worden, bij wijze van spreken in het borstzakje van de chirurg. Eenvoud telt in de operatiekamer, waar de stress soms al groot genoeg is.”

Droog poeder als stollinghulpmiddel is een uitvinding van Jaap Koopman, die in de jaren tachtig als biochemicus aan bloedstolling werkte voor TNO. In 2004 richtte hij Profibrix op om het product verder te ontwikkelen. Twee jaar geleden gaf hij de leiding over aan Öhrström om meer tijd vrij te maken voor onderzoek en ontwikkeling. Inmiddels zit het product in de derde en laatste fase van onderzoeken met patiënten die nodig zijn voor toelating op de markt. In deze studie waaraan 672 patiënten meedoen, wordt de werkzaamheid en veiligheid van het middel verder onderzocht. Naar verwachting zal het resultaat daarvan tegen de zomer bekend zijn.

“Omdat het gaat om een medisch product dat aan de oppervlakte blijft en niet om een medicijn dat in de bloedbaan wordt gespoten zijn slechts kleine studies vereist”, zegt Öhrström. “Voor ons is dat gunstig, want op deze manier wordt het uitvoeren van dure klinische trials betaalbaar voor ons als klein bedrijf .”

Maar het Profibrix-poeder zal het beter moeten doen dan de concurrentie, en niet alleen in gebruiksgemak. Kritische chirurgen onder leiding van Stephen Wigmore van de Royal Infirmery in Edinburgh vroegen zich onlangs hardop af of het gebruik van stollinghulpmiddelen op basis van fibrine wel zo zinvol is bij leveroperaties (Journal of Gastrointestinal Surgery, 20 oktober 2012). De Schotten baseerden zich op een meta-analyse die zij uitvoerden van alle goed gerandomiseerde studies op dit gebied die zij konden vinden, waarbij zij er vijf van de tien goed genoeg achtten voor een zinvolle vergelijking. Een van die vijf was de Nederlandse studie met het vloeibare tweecomponentenmiddel Quixil.

In de studies bleken de fibrinemiddelen het bloeden tijdens de operatie gemiddeld bijna vier minuten sneller te stelpen dan de gangbare methoden als dichtschroeien van de vaten of het aanbrengen van absorberende collageenmatjes. Vaker dan in de controlegroep slaagden chirurgen er met de nieuwe middelen in het bloeden geheel te stoppen. Maar die twee gunstige uitkomsten, bleken geen significant voordeel op te leveren ten aanzien van het geleden bloedverlies, de noodzaak van bloedtransfusies, de operatieduur of de opnameduur van de patiënt.

Uit enquêtes onder artsen in Japan en Nederland kwam naar voren dat 60 procent van de chirurgen fibrinestollingsmiddelen gebruikt tijdens leveroperaties. Gezien de beperkte gezondheidswinst of efficiëntie die tot nu toe gebleken is, kan men zich afvragen of ze wel routinematig gebruikt zouden moeten worden, schrijven de Schotten. De middelen zouden wel hun nut kunnen bewijzen bij een beperkt aantal patiënten om het bloeden uit de wond geheel te stoppen. Eerder kwam ook de groep van Porte in een literatuuronderzoek (Digestive Surgery, 15 maart 2012) al tot dezelfde conclusie.

Öhrström heeft er vertrouwen in dat zijn product er uiteindelijk goed uit zal komen. “De fase 2 klinische studie die is afgerond in Europa en de VS liet mooie resultaten zien, met een gemiddelde effectiviteit van twee minuten tot stolling. Dat is goed genoeg. De chirurg kan zelf zien dat het stopt met bloeden en dan de operatiewond weer dichthechten.”

Functionele eiwitten

De concurrerende producten, variëren volgens Porte “van waardeloos tot supergoed”. Het poeder van Profibrix is ondertussen “flink verbeterd sinds de eerste versie”, zegt de Groningse chirurg. “Aanvankelijk klonterde het poeder nog te veel en was het moeilijk een egale laag poeder aan te brengen. Nu is het veel stabieler, voor chirurgen klaar op de plank. Ik vind het alleen nog een nadeel dat de spray op perslucht uit de muur aangesloten moet worden. Liever zou ik het in een spuitbusje hebben dat ik binnen handbereik in het steriele veld rond de operatietafel kan zetten.”

Daar wordt aan gewerkt, verzekert Koopman, die nog volop sleutelt aan het product. Behalve de applicatie wil hij ook het poeder nog verder vebeteren. Nu nog moeten de functionele eiwitten in het product uit donorbloed worden opgezuiverd. Dat is duur en wereldwijd is maar een beperkte hoeveelheid donorbloed beschikbaar. Bovendien is het lastig hieruit een constante kwaliteit te produceren.

Het bedrijf kijkt daarom naar de mogelijkheid om deze eiwitten via genetische manipulatie in (menselijke) cellen in kweek te produceren. Recombinant thrombine is er al, geproduceerd door het bedrijf Zymogenetics, waar Öhrström eerder voor werkte. Daar wil Profibrix nu zelf recombinant fibrinogeen aan toevoegen. Het is al gelukt om dit bloedeiwit in grote hoeveelheden in menselijke cellen te maken.

In het menselijk lichaam bestaat fibrinogeen in feite niet uit één, maar een mengsel van verwante eiwitten, legt Koopman uit. Er zijn een dozijn verschillende varianten die er toe doen. Ze verschillen onderling bijvoorbeeld in hoe sterk ze aan de cellen van een bloedvatwand hechten.

Met de productie van recombinant eiwit wordt het mogelijk één variant zuiver in handen te krijgen. “Dat is interessant, want mogelijk bestaat er voor iedere soort fibrinogeen een andere therapeutische toepassing, waarbinnen je de genezing beter kunt sturen. Een van de types fibrinogeen stimuleert bijvoorbeeld de vorming van kleine haarvaatjes, terwijl andere juist de aanmaak van bot, kraakbeen of gladde spiercellen zouden kunnen stimuleren.”

    • Sander Voormolen