Een klok voor de dokter

De timing bepaalt de effectiviteit en bijwerkingen van medicijnen, verwacht Bert van der Horst.

Muizen die overdag een injectie met cyclofosfamide krijgen, overleven, maar muizen die ’s nachts dezelfde dosis van dezelfde stof krijgen, gaan dood.

Ziedaar het dramatische effect dat de interne biologische klok kan hebben op hoe het lichaam reageert op medicijnen en gifstoffen. Cyclofosfamide wordt onder meer gebruikt als chemotherapie tegen kanker.

Bert van der Horst, hoogleraar chronobiologie en gezondheid, vindt het eigenlijk niet meer dan logisch dat de timing zo cruciaal is voor de reactie van cellen en het lichaam. “Na de ontdekking van de centrale biologische klok die zetelt in de hersenen en die reageert op daglicht, is de laatste tien jaar gebleken dat alle cellen in het lichaam een intern biologisch uurwerk hebben.”

Dat uurwerk bestaat uit zogeheten klokgenen, die elkaar ritmisch aan- en uitzetten. Ze beïnvloeden de activiteit van de cel. Naar schatting 10 procent van alle genen in het DNA volgt het ritme van de klokgenen.

Biologisch is het zeer relevant dat cellen “tijdsgevoel” hebben, zegt Van der Horst. Daardoor is ons lichaam voorbereid op wat komen gaat, en wordt de activiteit van de verschillende organen op elkaar afgestemd. Het ritme van de cellen en organen weerspiegelt zich in het 24-uursritme van onder meer de lichaamstemperatuur, spijsvertering en bloeddruk.

Van der Horst ontwikkelde een test waarmee hij kan bepalen “hoe laat het is in de cel”, oftewel in welke fase van de biologische dag de cel zich bevindt. Daarmee kan hij zien dat cellen die net uit het lichaam komen, allemaal in hetzelfde ritme zitten. Begrijpelijk, want ze worden in het lichaam allemaal ‘gelijkgezet’ door de centrale biologische klok in de hersenen. Maar naarmate cellen langer in kweek zijn, gaan hun ritmes wijd uiteen lopen.

Dat is niet triviaal, zegt Van der Horst. “Het betekent namelijk dat deze cellen onderling behoorlijk uit de pas lopen in hun genactiviteit, een verschil van soms wel honderden genen. Het betekent ook dat standaardtests waarmee toxicologen bepalen hoe gekweekte cellen op chemische stoffen reageren, een gemiddelde van de reacties laten zien. Omdat alle klokken nu door elkaar lopen, valt niet meer op dat de ene cel mogelijk veel gevoeliger is dan de andere, afhankelijk van de fase waarin hij zit.”

En dan is er nog iets anders, zegt Van der Horst. “Veel dierproeven die zijn bedoeld om de giftigheid van chemische stoffen vast te stellen, zijn tijdens kantooruren gedaan, omdat het de onderzoekers makkelijk uitkwam. Maar een muis is een nachtdier, en zit dus in precies het omgekeerde ritme. Dit soort proeven moet dus eigenlijk gedaan worden op het moment dat de muis actief is: ’s nachts. Hoe verschillend de uitkomst kan zijn, zagen we al met cyclofosfamide.”

De Rotterdamse hoogleraar verwacht veel van zogeheten chronotherapie. Als artsen het tijdstip van toedienen van een medicijn afstemmen op de biologische klok van een patiënt, zouden geneesmiddelen effectiever kunnen worden, met minder bijwerkingen, denkt hij. “Er is door artsen heel lang sceptisch tegenaan gekeken. Bioritme, dat was iets van het alternatieve circuit. Maar nu duidelijk is dat de biologische klok grote invloed heeft op alle cellen in het lichaam, kun je je er wel wat bij voorstellen.

“Er is bijvoorbeeld ontdekt dat cellen in het lichaam niet delen op willekeurige momenten, maar rond een vast tijdstip. Maar dat geldt niet voor woekerende tumorcellen, die zijn hun ritme kwijt en delen voortdurend. Als je nu chemotherapie geeft op het moment dat normale lichaamscellen niet delen, hebben patiënten misschien minder last van bijwerkingen.”

Samen met internist-oncoloog Ron Mathijssen neemt Van der Horst nu de proef op de som met kankerpatiënten die behandeld worden met tamoxifen. Tot nu toe kunnen patiënten zelf bepalen wanneer zij het medicijn slikken, maar Mathijssen onderzoekt nu of het uitmaakt of tamoxifen om acht uur ’s ochtends of om acht uur ’s avonds wordt ingenomen.