Een beetje licht in je hoofd

Geneeskunde

Ook in Nederlandse labs leven ze: muizen en ratten die genetisch zo zijn veranderd dat hun brein op licht reageert. Psychiaters willen de techniek in de toekomst bij patiënten toepassen.

Een muis scharrelt wat rond in zijn laboratoriumkooi. Uit zijn kop komt een flinterdunne glasvezel die verbonden is met een lichtbron. Zodra het licht aangaat, begint het dier dwangmatig rondjes te lopen. Linksom. Gaat het licht uit, dan stopt hij en scharrelt verder alsof er niets gebeurd is.

Waardoor gedraagt deze muis zich ineens anders als er licht door de glasvezeldraad schijnt?

Bij dit dier is in cellen in het hersendeel dat bewegingen aanstuurt het gen voor een lichtgevoelig eiwit ingebouwd. Alleen in zijn linker hersenhelft.

Het ingebouwde eiwit werkt als ionkanaal. Ionkanalen zitten in celmembranen en kunnen zich openen en sluiten, waardoor er wel of niet ionen de cel in- (of uit-)stromen. Dit speciale ionkanaal gaat open zodra er licht op schijnt, waarna positief geladen ionen de hersencellen in kunnen. Die met licht gestimuleerde ‘bewegingszenuwcellen’ in de linker hersenhelft zetten de spieren aan de rechterkant van het muizenlijf aan het werk. Daar gaat hij linksom rondjes van draaien. Is het licht uit, dan beweegt het dier weer normaal.

Het is een van de talloze voorbeelden van ‘optogenetica’. Dat is een techniek die nog maar net zeven jaar oud is, en die in korte tijd een belangrijk gereedschap voor neurobiologisch onderzoek werd.

En niet alleen voor onderzoek. “In de toekomst kunnen we er mogelijk ook patiënten met neurologische en psychiatrische aandoeningen mee behandelen”, zegt Damiaan Denys, hoogleraar psychiatrie in het AMC in Amsterdam. Hij leidt een onderzoeksgroep die met optogenetica experimenteert. Denys denkt aan depressies, de ziekte van Parkinson, epilepsie, verslavingen en dwangstoornissen. Denys’ groep houdt zich vooral met de laatste bezig.

“Patiënten die met de gebruikelijke medicatie niet zijn te helpen, kunnen worden behandeld met diepe hersenstimulatie. Nu gebruiken we daarvoor elektrische prikkels. Met een elektrode in het brein stimuleren of remmen we bepaalde hersencellen om de symptomen onder controle te brengen. Met optogenetica zullen we dat naar verwachting nog veel preciezer kunnen doen. Dan worden alleen de hersencellen die direct bij de ziekteverschijnselen betrokken zijn, gestimuleerd of geremd en niet ook de cellen die er dicht in de buurt liggen, wat via elektroden wel gebeurt.”

Voor het zover is, moet bij veel ziekten nog nauwkeurig worden bepaald welke celpopulaties eigenlijk beïnvloed moeten worden met diepe hersenstimulatie. Bovendien moeten de aan te sturen cellen van patiënten genetisch worden veranderd, zodat het gen voor het lichtgevoelige ionkanaal er terechtkomt.

Voorlopig is optogenetica daarom vooral gereedschap voor fundamenteel onderzoek, bijvoorbeeld naar de structuur van netwerken in de hersenen. Maar ook buiten het zenuwstelsel zijn toepassingen denkbaar. Zo wordt onderzocht of de techniek bruikbaar is om falende hartspiercellen nieuw leven in te blazen, want ook spiercellen reageren op de influx van ionen.

Algen en bacteriën

Zenuw- en spiercellen van zoogdieren zijn van zichzelf niet lichtgevoelig. De lichtgevoelige eiwitten binnen de optogenetica komen uit andere bronnen: van algen en bacteriën. Sommige soorten reageren op licht door ernaartoe of juist ervanaf te bewegen. Daarvoor gebruiken ze de lichtgevoelige ionkanalen die in de gereedschapskist van neurobiologen terecht zijn gekomen.

Zo’n veertig jaar geleden ontdekten onderzoekers in San Francisco bij halobacteriën uit de Dode Zee hoe micro-organismen op licht reageren. De onderzoekers vonden de ionenpomp (bacteriorhodopsine) die wordt geactiveerd door geelgroen licht en ervoor zorgt dat de bacterie naar het licht toe beweegt.

In de daarop volgende jaren werden nog tal van lichtgevoelige ionenkanalen ontdekt. In 2002 kwam een belangrijk voordeel van die eiwitten aan het licht: er is maar één gen bij betrokken. Dat bevat de code voor het hele eiwit met twee functies: ionentransport en lichtgevoeligheid. Bij hogere organismen bestaan dit soort eiwitten vaak uit meerdere ketens, gecodeerd door verschillende genen. Voor biotechnologen is het veel makkelijker om één gen in een ander organisme te zetten, in plaats van een groep genen.

Ionkanalen zijn belangrijke regeleiwitten in alle organismen en weefsels. Ook zenuwcellen werken met ionkanalen. Impulsen oftewel actiepotentialen worden opgewekt doordat ionkanalen opengaan en natriumionen de cellen instromen.

De gedachtesprong dat de ionenkanalen van algen en halobacteriën gebruikt zouden kunnen worden om de activiteit van zenuwcellen te beïnvloeden, is na 2002 in het hoofd van veel onderzoekers gemaakt. Maar niemand durfde het experiment aan. Betwijfeld werd of zulke vreemde genen wel tot expressie zouden komen in zoogdiercellen. Ook vreesde men dat deze eiwitten niet actief genoeg zouden zijn om de activiteit van zenuwcellen te beïnvloeden.

Blauw licht

In 2004 waagde psychiater Karl Deisseroth van Stanford University de stap. Deisseroth had een nieuwe onderzoeksgroep en ging daarmee op zoek naar betere behandelingen van psychiatrische aandoening dan psychofarmaca of elektroshocks. Hij isoleerde het gen voor kanaalrhodopsine-2, bracht het in het erfelijk materiaal van een onschadelijk virus en liet het virus gekweekte zenuwcellen infecteren. Het resultaat was verbluffend. Wanneer de cellen aan blauw licht werden blootgesteld, vuurden ze binnen een fractie van een seconde actiepotentialen. Ging het licht uit, dan stopten ze (Nature Neuroscience, 14 augustus 2005). Optogenetica was geboren.

In de jaren erna werden steeds meer ionenpompen en ionkanalen met verschillende eigenschappen in zenuwcellen ingebouwd. Er werden ook combinaties gemaakt, zodat een cel bijvoorbeeld met blauw licht kon worden geactiveerd en met geel licht geremd. Daarnaast werden technieken ontwikkeld om optogenetica toe te passen bij levende dieren door ultradunne glasfiberbuisjes in de hersenen te implanteren.

Essentieel voor de toepassing van optogenetica is dat de ionenpompen en -kanalen slechts in één bepaald type zenuwcel terechtkomen en niet ergens anders. Dat luistert heel nauw. Een hersendeel als de hypothalamus bijvoorbeeld heeft bij mensen de grootte van een amandel. In die luttele kubieke centimeters zitten neuronen die onder andere betrokken zijn de regulatie van de eetlust, slapen en waken en seksuele functies. Wie bijvoorbeeld door optogenetische beïnvloeding de eetlust wil remmen, zal alleen slagen als de naastgelegen zenuwcellen die de eetlust juist bevorderen, ongemoeid gelaten worden.

Hier biedt de genetica uitkomst. De genen voor de lichtgevoelige ionenpompen worden de neuronen binnengesmokkeld door het gen in te bouwen in een onschadelijk virus en daarmee het gewenste hersengebiedje te infecteren. Dit virus dringt alle neuronen in die omgeving binnen. Toch komt het ‘lichtgevoelige’ gen niet overal tot expressie. De clou is dat naast dit gen ook een zogeheten promotor wordt ingebracht. Een promotor is een kort stuk DNA dat bepaalt of een gen wordt afgelezen of niet. Wanneer men zo’n gen in een eetlustremmende zenuwcel wil inbouwen, kiezen de onderzoekers een promotor die in die cel toch al actief is voor eetlustremming. In eetlustbevorderende cellen doet zo’n promotor niets en dan maakt een eventueel ingebouwd gen voor de ionenpomp dus ook geen eiwit.

Die precisie is essentieel voor toekomstige toepassingen van optogenetica bij patiënten met neurologische of psychiatrische aandoeningen. Zo ver is het voorlopig nog niet. De techniek is de muizen- en rattenfase nog niet ontgroeid.

Voor hoogleraar psychiatrie Denys zijn de voordelen van een veilige techniek evident: precisie en snelle werking. Het resultaat is in een fractie van een seconde merkbaar. “De methode is ook patiëntvriendelijker. De gebruikte glasfiberbuizen zijn veel dunner dan de elektroden die we gebruiken bij diepe hersenstimulatie. En de kans op ongewenste bijwerkingen is veel kleiner.”

Het tijdschrift Nature Methods maakte een illustratieve video over optogenetica: http://nrch.nl/k47.