De kanker mag niet ontsnappen

Wetenschap in uitvoering

René Bernards wil onderzoek doen dat zo snel mogelijk nuttig is voor kankerpatiënten.

Wie de lift uit stapt op de verdieping waar René Bernards (1) werkt, loopt tegen een lichtreclame (2) op die zegt dat onderzoek met cellen in kweekbakjes (in vitro) de basis is voor succesvol kankeronderzoek. Het oog van de fotograaf viel op ongebruikelijk hoge hakken (3) onder een labjas. ‘Dat is Wipawadee Grernrum, een Thaise analiste’, mailt Bernards. ‘Voor haar is dit alledaagse labdracht.’ Ieder onderzoekslab draagt sporen van de dagelijkse gebruikers (4) en is ook de plaats voor overleg en bijkletsen (5). Foto’s Rien Zilvold

De wekelijkse werkbespreking is op maandag, rond lunchtijd. Het is een anker voor iedere onderzoeksgroep in het biochemisch onderzoek. René Bernards begint met de huishoudelijke mededelingen. De labbarbecue is op 16 juni. “In my backyard.” Iedereen is uitgenodigd, met partner en eventuele kinderen. Maar alleen als het goed weer is. (Die ging wegens hevige regenval dus niet door, uitgesteld tot eind augustus.)

De vijftien aanwezigen hebben hun lunch zeven verdiepingen lager in de kantine gehaald. Met een broodje, of een salade, of een bord patat, druppelen ze binnen in het krappe, rommelige zaaltje. Stapels tijdschriften op de kasten en planken langs de wand. Zonder ramen, in het midden een grote tafel. Aan een muur hangt een projectiescherm waar een beamer al blauw-wit licht op schijnt.

“Voor de ene aio-vacature die we nu hebben, zijn de afgelopen tijd vier goede open sollicitaties binnengekomen”, gaat Bernards verder. “Dat zijn er wat veel. Ik stel voor dat we ze wel alle vier uitnodigen om een presentatie te houden. Dan kiezen we er twee en die komen met iedereen praten. Iedereen akkoord?”

Het aannemen van een promovendus is een groepsbeslissing, zegt Bernards later die middag, napratend, op zijn kamer. “Ik vind het belangrijk dat een nieuw lid in de groep van te voren met iedereen praat. Dan ziet iedereen wat voor vlees we in de kuip krijgen. De meesten moeten een paar jaar dagelijks met elkaar optrekken. Het moet klikken. Goed zijn ze toch wel. We stemmen erover en de beslissing is meestal unaniem.”

Groeien!

Het onderzoek in de groep van René Bernards draait om kinasen. Kinasen zijn eiwitten die vaak signalen van buiten de cel doorgeven naar binnen. Bijvoorbeeld groeiregulerende signalen die naar de celkern moeten zodat er groeiremmende of -bevorderende genen worden geactiveerd. Als er een foutje sluipt in een gen voor een kinase, kan die hyperactief worden. Hij trekt zich dan niks meer aan van een eventueel groei- of stopsignaal, maar geeft steeds het signaal ‘Groeien!’. Dat betekent kanker.

Het menselijk genoom telt ongeveer 20.000 genen en 518 daarvan zijn kinasen. Genen zijn nodig voor lichaamsgroei en -onderhoud, voor stofwisselen, voor bewegen en denken. Ze gaan vaak pas een eiwit maken als ze een signaal krijgen. Veel van die signalen lopen via kinasen. Liefst 2,5 procent van onze genen zijn daardoor kinasegenen.

“Ongeveer 20 kinasen zijn besprongen door de farmaceutische industrie”, zegt Bernards. “Daarvan bleek dat ze direct te maken hebben met ziekten, vooral met kanker. Maar wij sluiten niet uit dat die andere net zo belangrijk zijn.” Dat komt doordat een tumorcel vaak een alternatieve signaalroute vindt, langs een andere kinase, als het signaal van een hyperactieve kinase met een medicijn wordt geblokkeerd. Bernards: “Een beetje zoals je via een binnenweggetje een file probeert te vermijden.”

Om die reden hebben de kinaseremmers die op het ogenblik al als kankermedicijn worden ingezet vaak een teleurstellend kortdurend effect. De kanker ontsnapt domweg. De groep van Bernards heeft celkweken gemaakt waarin alle 518 kinasen stuk voor stuk uitschakelbaar zijn.

Bernards: “Alle tumorcellen zijn waarschijnlijk ‘verslaafd’ aan een bepaalde, groeibevorderende signaleringsroute. Dat concept uit 2000 is van de in 2008 overleden kankeronderzoeker Bernard Weinstein. Als je de signaleringsroutes waar tumoren aan verslaafd zijn en de ontsnappingsroutes blokkeert, dan heb je een effectieve combinatietherapie. Wij proberen die in het lab methodisch te vinden.”

Dat is nu bij verschillende tumoren gelukt. Het levert Bernards groep de laatste jaren veel contacten met de farmaceutische industrie op, en publicaties in vooraanstaande wetenschappelijke bladen als Nature, Nature Medicine en Cell. Dat is allebei de bedoeling.

Voordat veel mensen op vakantie gaan, zegt Bernards op de werkbespreking op een maandag in begin juni, moeten er nog twee manuscripten af die allebei aan Nature Medicine worden aangeboden. “Dat is nog een hele klus, maar het moet wel.”

Op iedere werkbespreking laten twee van de aio’s of postdocs hun nieuwe onderzoeksresultaten zien. Iedereen is eens in de twee à drie maanden aan de beurt. De beamer strooit het komende uur plaatjes en grafieken op het scherm.

Lorenza Mittempergher, Italiaanse postdoc, werkt aan een EU-onderzoek naar eierstokkanker. Ze heeft van 122 weggeopereerde eierstoktumoren de DNA-volgorde bepaald. Het is bekend of die patiënten genezen zijn of uitgezaaide kanker kregen na de operatie. Na vergelijking van alle DNA-volgordes rolden er 2.440 mutaties uit die voorspellen of de patiënt snel sterft, of nog lang leeft. Veel waren er bekend, maar Mittempergher heeft ruim 600 nieuwe in handen. Dat is mooi.

Dan volgt een teleurstellend resultaat. Borstkankerpatiëntes met mutaties in een bepaald gen (HER2) hebben tumoren die sneller uitzaaien en eerder de dood veroorzaken. Echter, een kwart van de patiëntes met die ‘slechte’ HER2-mutaties blijft langer leven dan gemiddeld. Op Bernards verdieping was – op grond van de kennis over signaleringsroutes en ontsnappingsroutes – bedacht dat die patiëntes een beschermende mutatie in een ander gen zouden hebben (PIK3CA). Mittempergher zocht het uit, maar het klopt niet. Weg briljante theorie. Weg publicatie.

Bernards verzint ter plekke een aanpassing en een nieuw experiment. De kenners binnen de groep overleggen of er voldoende tumorweefsel voor dat experiment beschikbaar is. Mittempergher maakt notities in haar labjournaal.

Nieuwe proeven worden natuurlijk niet alleen op de werkbespreking bedacht, zegt Bernards later, maar dag en nacht. Email gaat altijd door. “En verder staat de deur van mijn kamer meestal open. Dat is een open uitnodiging om te komen praten. Ik ben vaak heel benieuwd hoe een experiment is verlopen.” En dan: “Als ze niet direct langskomen is het meestal mislukt. Soms moet ik er dus op af.”

Verder is Bernards niet vaak op de laboratoriumzalen te vinden. Maar een kamergeleerde is de divisiedirecteur moleculaire carcinogenese ook niet geworden. “Een kwart van mijn tijd ben ik op reis.”

Waarheen? “Ik was bijvoorbeeld net drie dagen in New Orleans op een congres over neurofibromatose. Nee, die ziekte is niet mijn vakgebied, maar ze hadden me gevraagd om te vertellen wat de functionele genetica voor hen kan betekenen. Mijn vrouw wil altijd weten waarom ik nou per se naar zo’n meeting moet. ‘Dat weet ik niet’, zeg ik dan, ‘dat zie ik wel als ik er ben’. Dat is een beetje de random Browniaanse beweging van wetenschappers die tegen elkaar aan botsen. En dan in het café samen een plan uitbroeden. Dat is toch een belangrijk element van je werk.”

Bernards noemt zichzelf spottend een ‘soort tweedehands-autohandelaar’. “Je moet praten, contacten hebben en deals sluiten. Wij willen onderzoek doen dat zo snel mogelijk nuttig is voor kankerpatiënten. Het oude idee dat bijvoorbeeld borstkanker één ziekte is, is omgeslagen in het besef dat iedere borstkankerpatiënt zijn eigen ziekte heeft. Met moleculaire tests moeten we kleinere groepen patiënten selecteren die baat hebben bij een specifieke therapie – bijvoorbeeld een combinatie van medicijnen.”

Hij geeft een voorbeeld. “Morgen ga ik langs bij een longarts aan de Vrije Universiteit. Die onderzocht de werking van een van de nieuwe kinaseremmers die al op de markt zijn. Het deed weinig bij die patiënten, behalve bij twee mensen met diabetes die daar een medicijn tegen slikten. Dat vond hij wel erg toevallig. Hij kwam koffie drinken en vroeg ‘René, kun je daar wat mee?’ Nou, wij zien inmiddels dat die twee middelen in celkweken een dramatische synergie vertonen in het doden van longkankercellen. Dat vind ik mooi, een oplettende longarts die langskomt. We gaan nu verder praten hoe het snel een onderzoek met patiënten kan worden.”

Om de snelheid te verhogen is volgens Bernards samenwerking met de farmaceutische industrie belangrijk. Veel van de kankermedicijnen die er al zijn kunnen in nieuwe combinaties in kleine subgroepen van patiënten veel goeds doen. Wat daarnaast nodig is: een test die aanwijst welke patiënten baat hebben bij bepaalde medicijncombinaties. Hij roemt de samenwerking tussen farmaceut Astra Zeneca, het NKI en diagnostiekbedrijf Agendia.

Emmers geld

Een paar dagen na de werkbespreking op het NKI zit Bernards in een heel andere vergadering. Bij het diagnostiekbedrijf Agendia, gevestigd op het Amsterdamse Science Park in de Watergraafsmeer. Hij was in 2003 mede-oprichter en nu chief scientific officer, voor één dag in de week. Agendia ontwikkelt tests die voorspellen of borst- en darmkankerpatiënten een hoge of lage kans hebben dat hun kanker na een operatie terugkeert. Het is een belangrijke meeting over de korte- en langetermijn-onderzoeksstrategie.

Onderzoeksdirecteur Iris Simon zit voor en zegt aan het begin: “Het is een researchmeeting die ook gaat over de toekomst van het bedrijf. Wat kunnen we doen om de waarde van het bedrijf te vergroten?”

Regelmatig komt die ochtend aan de orde hoe de tests van Agendia de prestaties van de tests van grote concurrent Oncotype moeten overtreffen, en of artsen bereid zullen zijn een bepaalde test te gebruiken. De plannen worden aangepast aan de verwachte verkoopmogelijkheden. Maar ook zegt Simon op een gegeven moment over een nieuwe mogelijkheid voor een borstkankertest: “Als hier iets uitkomt kunnen, nee, móéten we die ontwikkelen.” Ze doelt op de ethische noodzaak dat aan patiëntes de toepassing van die kennis niet mag worden onthouden.

Tijdens de lunchpauze van de meeting, buiten in een van de schaarse junizonnetjes, twijfelt Bernards even met een antwoord op de vraag of geld nu echt een hoofdrol speelt: “Eigenlijk moet ik nu ‘ja’ zeggen. Kijk, toen Laura [van ’t Veer] en ik in 2003 Agendia begonnen, dachten we dat het kat in het bakkie was. Het was voor ons zo logisch dat genetische diagnostiek essentieel was voor de overgang naar personalized medicine. Maar feit is dat bijna tien jaar later er elke maand nog steeds emmers geld bij moeten. Het is een heel lang traject gebleken.”

De traagheid komt ook door conservatisme bij de artsen, zeiden de Agendiamensen die ochtend in de vergadering. Bernards: “Ja, natuurlijk, artsen moeten ook niet over één nacht ijs gaan bij de behandeling van hun patiënten.” En doordat verzekeringsmaatschappijen maar schoorvoetend besluiten om diagnostische tests te vergoeden.

Komt het ook door gebrek aan steun aan startende biotechbedrijven in Nederland, waar vaak over wordt geklaagd? Bernards: “Ach, Dinko Valerio, een van de oprichters van biotechbedrijf Crucell, zei me een keer: ‘René, een slecht idee wordt met een subsidie geen goed idee. En een goed idee heeft geen subsidie nodig. Dus waar hebben we het eigenlijk over?’”