Geboren zonder armen en benen – nu weten we hoe dat komt

Genetica

Genetici ontdekten een zeldzame mutatie waardoor kinderen zonder armen en benen geboren worden.

Nick Vujicic. Foto Luong Thai Linh/EPA

Het tetra-amelia syndroom is een ernstige aangeboren afwijking waarbij kinderen geen armen en benen hebben. Vaak zijn de afwijkingen zo ernstig dat de zwangerschap eindigt in een miskraam. Een internationaal team van onderzoekers onder leiding van moleculair bioloog Bruno Reversade heeft nu het genetisch mechanisme achter dit syndroom ontrafeld (Nature, 16 mei).

Het team speurde in het DNA van vijf gezinnen waarin in totaal elf kinderen met ernstige afwijkingen of helemaal ontbrekende ledematen voorkwamen. De meesten overleden al voordat zij voldragen waren. Het betrof zonder uitzondering kinderen van ouders die binnen de eigen familie waren getrouwd, waarbij het kind van beide ouders een genkopie met dezelfde fatale mutatie had geërfd.

Het bleek in alle gevallen te gaan om een mutatie in het R-spondin2 gen, een gen waarvan bekend is dat het een rol heeft in de moleculaire signaalroute in het embryo, in stamcellen en ook bij kanker. In de verschillende families bleek het soort mutatie telkens verschillend, waarbij er soms slechts één letter in de genetische code veranderd was maar soms ook hele stukken uit het gen verdwenen waren.

Via zeldzame aandoening leren we meer begrijpen van ontwikkelingsbiologie

Bij het tetra-amalia syndroom treden er in het embryo ernstige ontwikkelingsfouten op. Behalve dat de ledematen niet of heel minimaal worden aangelegd blijft ook de ontwikkeling van de longen achter, en zijn er soms groeiafwijkingen in het gezicht. „Het gen R-spondin2 blijkt cruciaal in groeiknopjes op het embryo. Bij de ontwikkeling van de longen speelt hetzelfde initiatieproces een rol”, zegt Sjoerd Repping, hoogleraar humane voortplantingsbiologie aan de Universiteit van Amsterdam en niet direct bij de studie betrokken. „Het is een zeer zeldzame aandoening, dus praktisch zal het nut van deze ontdekking nog niet groot zijn. Maar aan de hand van dit soort zeldzame aandoeningen leren we de menselijke ontwikkelingsbiologie wel veel beter begrijpen.”

Het team van Reversade zette het onderzoek voort met muizen en klauwkikkers om de functie van het gen verder in kaart te brengen. In proefdieren konden ze makkelijk genen uit de signaalroute aan- of uitschakelen; bij klauwkikkers lukte dat zelfs in de helft van een dier, zodat de andere helft meteen als vergelijk kon dienen. Net als bij mensen bleek een beschadigd of geëlimineerd R-spondin de aanleg van ledematen en longen te verstoren.

Voor moleculair biologen is het gen dat hierbij betrokken is, R-spondin2, een oude bekende. Het reguleert namelijk via een ingewikkelde cascade van moleculen de belangrijke WNT-signaalroute. Die blijkt nu via R-spondin2, langs een alternatieve route te kunnen worden geactiveerd.

Dezelfde signaalroute die verstoord raakt bij tetra-amalia is ook betrokken bij het ontstaan van tumoren, bijvoorbeeld in de darm. Mogelijk speelt dit nieuwe mechanisme via R-spondine daarin ook een rol, schrijven de onderzoekers, dat moet nu verder onderzocht worden.