Lang omstreden therapie breekt door

In Rusland en China bestaat het al: door de staat goedkeurde gentherapie. In de westerse wereld heeft Glybera, een gentherapie tegen een zeldzame stofwisselingsziekte, waarschijnlijk de primeur.

Een primeur in de westerse wereld: voor het eerst komt een gentherapie werkelijk op de markt, als er geen onverwachte dingen gebeuren. De Europese geneesmiddelenautoriteit EMA gaf gisteren een positief advies over de toelating van Glybera, een gentherapie die is ontwikkeld in Amsterdam. De Europese Commissie zal dat advies waarschijnlijk binnen enkele maanden opvolgen.

Bij gentherapie krijgt een patiënt een nieuw gen in zijn cellen, om een ziekte te behandelen. Gentherapie had bij het grote publiek lang een slechte naam omdat enkele patiënten na gentherapie aan kanker overleden. Maar de laatste jaren zijn de risico’s verkleind en technische moeilijkheden overwonnen.

Wetenschappers die zich bezighouden met gentherapie reageren opgetogen op het advies over Glybera. „Dit is een enorme stap vooruit”, zegt Deborah Gill, gentherapie-specialist aan Oxford University. „Een mijlpaal”, mailt haar vakgenoot Thierry Vandendriessche van de KU Leuven. „Een positief signaal voor de verdere commerciële ontwikkeling van gentherapie”, beaamt hoogleraar Frank Staal van het Leids Universitair Medisch Centrum. „Er hing een sfeer, in de vakbladen maar zeker in de media, dat gentherapie iets vervelends was. Dat heeft het onderzoek op achterstand gezet. Dit zorgt weer voor een gevoel van vooruitgang.”

Glybera is een gentherapie tegen LPL-deficiëntie. Dat is een ongeneeslijke, aangeboren stofwisselingsziekte. LPL (lipoproteïne lipase) is een enzym dat vet afbreekt. Patiënten missen het gen dat dat enzym produceert. „Daardoor hopen er in hun bloed zo veel kleine vetbolletjes op, dat het melkachtig wordt”, zegt hoogleraar Sander van Deventer, ontwikkelaar van Glybera. Voor patiënten is de enige behandeling een streng vetarm dieet. En dan nog hebben ze vaak buikpijn en een grote kans op levensbedreigende alvleesklierontstekingen. De ziekte treft 1 à 2 op de miljoen mensen.

Op papier is LPL-deficiëntie bij uitstek een ziekte om met gentherapie te behandelen. Er is maar één gen kapot. Dien dat gen toe aan patiënten en ze zijn genezen. Zo dachten hoogleraren Van Deventer en John Kastelein erover, twaalf jaar geleden. Even daarvoor, in 1999, hadden ze hun bedrijf Amsterdam Molecular Therapeutics opgericht, met het doel LPL-deficiëntie te genezen. „Eerst wilden we het enzym zelf toedienen”, zegt Van Deventer. „Maar al snel waren we erachter dat dat niet werkt. Het enzym blijft maar een kwartier na toediening goed.” Gentherapie moest uitkomst bieden. Het LPL-gen werd ingebouwd in een virus dat de patiënt infecteert, opdat dat virus het gen in weefsels zou afleveren.

De tijden van gouden beloften over gentherapie waren toen al voorbij. Gentherapie had, in de jaren negentig, prachtige resultaten opgeleverd in muizen, herinnert de Britse Deborah Gill zich. „Iedereen was opgewonden, er werden heel veel bedrijfjes opgericht.” Maar toen de behandelingen in echte patiënten uitgeprobeerd moesten worden, ontstonden er problemen. In 1999 stierf in de VS een 18-jarige patiënt aan een experimentele gentherapie. De onderzoekers hadden zich niet aan de juiste behandeling gehouden.

En in 2000 werden in Londen en Parijs de eersten van twintig kinderen met de dodelijke immuunafwijking X-SCID met gentherapie behandeld. Dat werkte, maar vijf kregen leukemie omdat het ingebrachte gen op een nadelige plek in het DNA terecht kwam. Vier van de jonge kankerpatiënten genazen weer, één kind stierf. De Leidse stamcelbioloog Frank Staal, daarover: „Dat was ernstig, maar je moet bedenken dat zonder die gentherapie al die kinderen dood waren gegaan.” In vakkringen geldt die studie daarom als geslaagd: onlangs rapporteerde het Franse onderzoeksteam dat 18 van de 20 patiënten nog leven. „Maar het was slecht voor de sfeer.”

Afgezien daarvan bleek de technische uitvoering van gentherapieën lastig. De virussen die gentherapie in het lichaam moeten afleveren, worden van nature door het menselijk afweersysteem aangevallen. En zelfs als dat niet gebeurt, is het moeilijk om met virussen het juiste weefsel te bereiken. Glybera, bijvoorbeeld, werkt alleen als het in spieren actief is. De virussen moeten daar speciaal op worden aangepast.

Deborah Gill: „Nu komen we op het punt dat die technische problemen zijn opgelost.” Althans deels, verduidelijkt ze later. Voor veel gentherapieën bestaat nog geen veilige, betrouwbare productiemethode. En als dat wel zo is, zoals bij Glybera, is de productie niet tot fabrieksgrootte opgeschaald: duizenden patiënten behandelen is nog onmogelijk.

Wel is een deel van de gevaren voor patiënten geweken. Bij Glybera en veel andere gentherapieën wordt er geen gen in het DNA ingebouwd. Daardoor is er geen kans op kanker (al heeft het wel praktische nadelen, zie kader). Voor gentherapie waarbij het inbouwen van het gen in het DNA noodzakelijk is, zoals bij X-SCID, zijn biotechnologen uitgeweken naar een ander soort virus. Retrovirussen maakten plaats voor lentivirussen. Staal: „Die hebben minder de neiging om aangrenzende genen op het DNA te ontregelen.”

Niet toevallig nemen de investeringen door de farmaceutische industrie in gentherapie weer toe. In oktober 2010 maakte het grote farmabedrijf GSK bekend dat het samen met een academisch ziekenhuis in Milaan gentherapieën tegen zeven ziekten gaat ontwikkelen, onder meer tegen de veelvoorkomende bloedziekte bèta-thalassemie. De Amerikaanse overheidswebsite ClinicalTrials.gov telt wereldwijd 1.102 lopende studies waarbij mensen gentherapie krijgen. Er zijn veel zeldzame aangeboren ziekten bij waarbij er een gen kapot is, zoals de spierziekte van Duchenne of taaislijmziekte. Maar gentherapie wordt ook getest bij oogziekten, zenuwaandoeningen zoals Parkinson en kankers. Er zijn veel kleine bedrijven bij betrokken.

Voor Amsterdam Molecular Therapeutics kwam de toegenomen interesse in gentherapie te laat. Sinds juni 2011 gaf de Europese geneesmiddelenautoriteit EMA driemaal een negatief advies over Glybera omdat de werkzaamheid niet genoeg zou zijn aangetoond. In de herfst van 2011 besloot AMT dat het geen geld meer stak in Glybera en ontsloeg tientallen werknemers die eraan werkten. In februari 2012 haalde de investeerder AMT van de beurs. Het bedrijf maakte, ingekrompen, een doorstart als UniQure. Dat betekent dat er nog geen Glybera is als het in de herfst wordt toegelaten. In de eerste helft van volgend jaar is in Amsterdam het productielab weer opgestart, verwacht de directie.