Virus maakt hink-stap-sprong van vogel naar mens

Geneeskunde

Na het opheffen van het publicatieverbod hebben Rotterdamse virologen details gepubliceerd over hun variant van het vogelgriepvirus. Hoe groot is de kans dat het virus mensen besmet?

Illustratie Rhonald Blommestijn

Iemand, in Egypte bijvoorbeeld, heeft een zieke kip geslacht. Een week geleden. Nu is hij al vijf dagen zelf ziek. Flinke griep. De beruchte H5N1-vogelgriep. Eén op ongeveer iedere tien miljoen virusdeeltjes die hij uithoest is dan waarschijnlijk zo gemuteerd dat dat virusdeeltje makkelijk andere mensen besmet.

Is er dan een reële kans dat die patiënt een huisgenoot besmet met dat gemuteerde virus? En is dat dan het begin van de al jaren gevreesde wereldwijde vogelgriepepidemie onder mensen?

Dit is een ‘potentieel serieuze dreiging’, concludeerden virologen en biostatistici gisteren in een artikel in Science. Ze deden kansberekeningen met de ook gisteren in Science gepubliceerde mutaties in een Rotterdams vogelgriepvirus dat bewust besmettelijk is gemaakt voor zoogdieren. Die mutaties lijken op de veranderingen die de Japans-Amerikaanse groep van Yoshihiro Kawaoka in zijn met Mexicaanse griep gemengde vogelgriep zag. Kawaoka publiceerde vorige maand in Nature (3 mei).

Publicatie van die twee zoogdierziekmakende mutaties is een half jaar opgehouden doordat een Amerikaanse staatscommissie (de NSABB) de kennis potentieel gevaarlijk vond. Bioterroristen zouden ermee aan de haal kunnen gaan. Of het gefabriceerde virus zou uit het lab kunnen ontsnappen en dan een pandemie veroorzaken. De Rotterdamse onderzoekers onder leiding van virologiehoogleraar Ron Fouchier en hun Japans-Amerikaanse concurrenten deden het onderzoek om tijdig te kunnen waarschuwen tegen gevaarlijke H5N1-vogelgriepmutanten.

Exportvergunning

Begin april veranderde de NSABB, op grond van meer informatie en uitgebreidere manuscripten, van standpunt. Er waren geen bezwaren meer tegen publicatie.

De resultaten van Kawaoka verschenen begin mei in Nature. De openbaarmaking van de Rotterdamse resultaten in Science nam meer tijd omdat Fouchier een ‘exportvergunning’ bij de Nederlandse regering moest aanvragen om zijn manuscript naar Science te mogen sturen. Het ministerie van Economische Zaken, Landbouw en Innovatie (ELI) vindt dat de kennis onder een EU-richtlijn valt die de export van strategische goederen regelt. Fouchiers werkgever, het academisch ziekenhuis Erasmus MC, stelt dat het virologenwerk fundamenteel onderzoek is dat nadrukkelijk van de regeling is uitgesloten.

Het uitstel van de publicatie gaf Science de gelegenheid om meteen een tweede artikel te publiceren waarin duidelijk is welke maatschappelijke implicaties het werk van Fouchier en Kawaoka heeft. Dat is het biostatistische modellenwerk van de Brit Derek Smith. Het is een publicatie waar Fouchier en Kawaoka mede-auteur van zijn. Daarin is uitgerekend wat ongeveer de kans is dat een Egyptische, met vogelgriep besmette kippenslachter voor mensen besmettelijk virus uitniest.

H5N1-vogelgriep heeft sinds 2003 honderden miljoenen kippen en eenden in de Aziatische en Afrikaanse pluimvee-industrie het leven gekost. Incidenteel raken mensen besmet. De Wereldgezondheidsorganisatie (stand 7 juni) kent 606 goed-gediagnosticeerde besmettingen onder mensen, waarvan er 357 overleden. Er woedt een wetenschappelijke discussie over de vraag hoeveel niet-gediagnosticeerde besmettingen er zijn geweest. De mortaliteit zal wel niet boven de 50 procent liggen, maar hoeveel lager hij is, is onbekend.

Tot nu toe geven die patiënten het virus niet makkelijk door aan andere mensen. Het virus waart al bijna tien jaar op ruime schaal rond, maar tot een pandemisch virus heeft dat nog niet geleid. Op het eerste gezicht is de conclusie ‘potentieel serieuze dreiging’ dan ook bangmakerij. Maar kijk verder naar de getallen.

Een slijmvliescel die een influenzabesmetting ondergaat produceert in zijn nog resterende korte leven ongeveer 10.000 (104) nieuwe virusdeeltjes. En voor een influenzabesmetting zijn ongeveer 10 miljard (1010) slijmvliescellen in een mens beschikbaar. De modellenbouwers gaan er van uit dat na twee dagen infectie er constant ongeveer 100.000 miljard (1014) virusdeeltjes aanwezig zijn.

Als één op de tien miljoen (107) van die virussen gemuteerd is tot een voor mensen besmettelijk virus, dan zijn er in zo’n patiënt 10 miljoen (107) van die gemuteerde virussen aanwezig. En dat zijn waarschijnlijk net de virussen die zich goed in kleine vochtdruppeltjes nestelen en lang in de lucht blijven rondzweven tot ze een neus of keel van een mens tegenkomen waarin ze verder kunnen groeien.

Drie mutaties

Waarom laat een rekenmodel zien wat er kan, en is het in het echt nog niet gebeurd?

In dit rekenvoorbeeld is er van uit gegaan dat van de vijf ‘nodige’ mutaties om van een uitsluitend vogels besmettend vogelgriepvirus een zoogdierbesmetter te maken er al twee aanwezig waren.

Ron Fouchier: “Er zijn tegenwoordig veel virussen in het wild te vinden – uit vogels en mensen geïsoleerd – die nog maar drie mutaties verwijderd zijn van de virussen die wij in het laboratorium hebben gevonden.” H5N1-virussen die nog maar drie mutaties nodig hebben, duiken de laatste jaren steeds vaker op. Van de virussen die uit zieke mensen zijn geïsoleerd zijn het vooral de virusvarianten die sinds 2007 in Egypte, Nepal, Mongolië, Japan en Korea circuleren die nog maar drie mutaties nodig hebben. Een inventarisatie van de vindplaatsen staat ook in het gisteren uitgekomen biostatistische Science-artikel.

De modellenbouwers hebben berekend wat de kans op het ontstaan van een zoogdierbesmettend virus in één patiënt is als er nog één, twee, drie, vier of vijf mutaties ‘nodig’ zijn voor de overgang naar zoogdierbesmetter. En ze hebben gekeken wat de invloed is van een mutatie die een virus een groeivoordeel geeft ten opzichte van andere aanwezige virussen. Of wat er gebeurt als het virus pas sneller vermenigvuldigt als alle vijf mutaties aanwezig zijn. Of als één van de mutaties tijdelijk juist een zwakker virus oplevert, totdat er een andere ‘nodige’ mutatie optreedt. Of als de vijf ‘nodige’ mutaties in een bepaalde volgorde moeten optreden.

Het aantal nog benodigde mutaties is duidelijk de grootste kansbepaler. Die andere variaties verhogen of verlagen het aandeel van een zoogdierbesmettend virus in de uiteindelijke hoeveelheid

virus honderd- of soms duizendvoudig. Heel nauwkeurig is het rekenwerk niet. De onderzoekers geven haarfijn aan wat de vervolgvragen zijn waar meer onderzoek naar nodig is. Maar de geproduceerde plaatjes bieden veel inzicht.

Cynisch

Fouchier: “Leden van de NSABB hebben in discussies met ons gezegd dat ons onderzoek er voor de praktijk helemaal niet toe doet, omdat toch heel slecht zou worden bijgehouden hoe de H5N1-vogelgriepvirussen veranderen. Dat het dus alleen maar gevaarlijke informatie genereert en geen enkel voordeel voor de volksgezondheid biedt. Wij laten met dit rekenmodelonderzoek nu zien dat die cynische houding onterecht is.”

Die NSABB-leden kregen ook in het aangepaste Science-artikel van Fouchier al nuttige informatie: het gemuteerde Rotterdamse virus lijkt wel gevoelig voor de tot nu toe ontwikkelde vaccins tegen H5N1-vogelgriep. En nee, zelfs oude mensen hebben na alle influenza-infecties die ze in hun leven hebben doorgemaakt nog geen weerstand opgebouwd tegen dit virus.

Volgens Fouchier kunnen grieponderzoekers die bijhouden hoe het virus verandert meteen met hun resultaten aan de slag. Ze weten nu op welke mutaties ze moeten letten.

“We laten ook zien wat je aan de surveillance moet veranderen om beter te kunnen zien of de gevaarlijke mutaties ontstaan.”

Een van de aanbevelingen is om bij het (al gebruikelijke) vaststellen van de erfelijke code van een virus uit een patiënt ook goed te kijken naar variaties in het virus die maar bij één op de 100.000 virussen voorkomen. De vakterm daarvoor is diep sequencen. Fouchier: “Verder moet je besmettingen van mens op mens goed onderzoeken. Binnen gezinnen bijvoorbeeld. Daar zijn een paar voorbeelden van bekend. En je moet vooral heel goed kijken wat er gebeurt bij mensen die langdurig ziek zijn. Als iemand 14 dagen besmet blijft is dat een slecht teken. Je ziet in de kansberekening dat de kans op de ‘nodige’ mutaties dan exponentieel blijft toenemen.”