Rol cholesterol bij alzheimer verklaard

Het eiwitje C99, waarvan β-amyloïde afgeknipt wordt. Als cholesterol aan C99 bindt, klapt het groene deel van het eiwitje naar links waardoor het cholesterol op zijn plaats blijft. Vanderbilt Univ School of Med

Een te hoog cholesterolgehalte van het bloed vergroot de kans op de ziekte van Alzheimer aanzienlijk. Maar waarom dit zo is, was totnogtoe onduidelijk. Onderzoekers in Nashville hebben nu een plausibele verklaring gevonden (Science, 1 juni).

Ze onderzochten de driedimensionale structuur van het zogeheten ‘amyloid precursor protein’ (APP). Het β-amyloïde – dat in afwijkende vorm de beruchte alzheimerplaques vormt – is hier een afsplitsingsproduct van. Ze ontdekten dat de APP-keten makkelijk cholesterol kan binden. Bovendien bleek dat die binding de kans vergroot dat juist het afwijkende β-amyloïde wordt afgesplitst, in plaats van de normale vorm. De vorming van plaques is daarom wellicht tegen gaan door de binding van cholesterol aan APP te voorkomen.

APP heeft in cellen een functie bij het interne transport van eiwitten. Als het even niet nodig is, wordt het afgebroken. Dat gebeurt in twee stappen. In stap één maakt het enzym β -secretase een knip waarbij een restant van 99 aminozuren overblijft, aangeduid als C99. Als alles goed gaat, knipt het enzym α-secretase hier vervolgens 40 aminozuren van af: de goede vorm van β-amyloïde. Maar als C99 niet door α-secretase maar door γ-secretase wordt geknipt, ontstaat een β-amyloïde van 42 aminozuren. Daar kan de cel niets mee, het hoopt zich op en vormt de plaques.

De onderzoekers hebben met geavanceerde spectroscopische technieken de 3D-structuren van APP en C99 bepaald. Daarbij ontdekten ze dat beide eiwitketens een zogeheten domein bevatten waar een cholesterolmolecuul precies in zou passen. Vervolgens toonden zij aan dat die binding inderdaad optreedt. De plaats van dit domein bleek buitengewoon interessant. Als cholesterol eraan gebonden is, zit het α-secretase in de weg, terwijl γ-secretase wel bij de eiwitketen kan.

Remmers van β -secretase en γ-secretase zijn al eens getest als medicijn om de vorming van plaques tegen te gaan, maar zonder succes: teveel schadelijke bijwerkingen. Volgens de onderzoekers is het daarom de moeite waard na te gaan of een middel dat voorkomt dat cholesterol zich aan APP bindt effectiever is.

    • Huup Dassen