Eiwit dat alzheimer stimuleert en remt

Het eiwit ApoE wordt al jaren in verband gebracht met de ziekte van Alzheimer. Eén genetische variant hiervan, ApoE4, verhoogt de kans op alzheimer aanzienlijk, maar onduidelijk was hoe. Onderzoekers in Los Angeles hebben nu ontdekt dat ApoE4 de wanden van de bloedvaten in de hersenen aantast en zo gaten slaat in de bloed-hersenbarrière.

Hierdoor kunnen schadelijke stoffen het brein binnendringen en de hersenen onherstelbaar beschadigen. De onderzoekers vonden ook een manier om verdere aantasting van de hersenen te beperken en de schade aan de hersenvaten te herstellen (Nature, 17 mei).

Het ApoE-gen codeert voor een eiwit dat een belangrijke rol speelt bij de regulatie van de cholesterolhuishouding in het lichaam. Diverse varianten hebben verschillende werkingen. Zo biedt variant ApoE2 bescherming tegen het ontstaan van alzheimer en hart- en vaatziekten, terwijl ApoE4 de kans hierop juist vergroot. Buiten de hersenen lijkt ApoE4 minder goed in staat om een overmaat aan cholesterol op te ruimen, maar hoe het in de hersenen werkt, was totnogtoe een raadsel.

De onderzoekers hebben bij muizen verschillende varianten van het gen ingebouwd, of het gen juist weggehaald. In de muizen met ApoE4 of ontbrekend ApoE bleek lekkage op te treden in de bloed-hersenbarrière. De schadelijke effecten hiervan waren binnen een paar weken merkbaar. De hersenfunctie ging achteruit doordat grote delen van de hersenen slechter werden doorbloed terwijl ook veel verbindingen tussen afzonderlijke hersencellen verloren gingen. Bij de andere varianten bleven de barrière en de hersenfuncties intact.

Een gedetailleerde analyse van de verschillen bracht aan het licht dat bij de ApoE4-muizen het gehalte van het ontstekingseiwit cyclophilin A (CypA) sterk was verhoogd. Bij de twee andere varianten veranderde dit niet. Het verhoogde CypA activeert het enzym MMP-9 dat eiwitten in de bloed-hersenbarrière afbreekt. Dit effect kon echter worden onderdrukt met het middel ciclosporine, dat in de transplantatiegeneeskunde wordt gebruikt om afstoting van het donororgaan te voorkomen. Hetzelfde effect had de remmer MMP-9, een middel dat bij proefdieren de schade na een beroerte helpt indammen.

Het onderzoek laat zien dat vaatafwijkingen in de hersenen een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van alzheimer. Ook werpt het nieuw licht op het vermoeden dat mensen na een beroerte een verhoogde kans hierop hebben.

Huup Dassen