Zeer giftig alzheimereiwit geeft sneller hersenschade door ‘plaques’

Bij de ziekte van Alzheimer ontstaan tussen de hersencellen ophopingen of plaques van het eiwit bèta-amyloïd. Daarnaast vormen zich in de aangedane cellen kluwen van het zogeheten tau-eiwit. In de plaques komt naast gewoon amyloïd ook een gemodificeerde vorm voor, het zogeheten pyroglutamated bèta-amyloïd (pE-Aß).

Onderzoekers uit Virginia hebben nu, samen met collega’s uit Duitsland en Oostenrijk, ontdekt dat deze vorm een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van de plaques. pE-Aß werkt als het ware als een kristallisatiekern voor de opbouw ervan en stimuleert bovendien de vorming van de tau-kluwen (Nature, 3 mei). De Duitse onderzoekers bereiden momenteel een studie met patiënten voor met een middel dat de vorming van dit afwijkende amyloïd-eiwit blokkeert.

Deze afwijkende vorm is ongeveer tien jaar geleden ontdekt. Hij bestaat uit bèta-amyloïd waaraan de stof pyroglutamaat is gekoppeld, dat verwant is aan een aminozuur. Uit verder onderzoek bleek dat dit pE-Aß betrokken moest zijn bij het begin van de ziekte en waarschijnlijk nog veel giftiger is dan gewoon bèta-amyloïd. De precieze rol ervan bleef echter duister.

Uit het huidige onderzoek blijkt dat pE-Aß met het bèta-amyloïd zogeheten oligomeren vormt, ‘polymeren’ die slechts uit enkele eenheden bestaan. Deze oligomeren blijken inderdaad veel toxischer voor gekweekte hersencellen dan normaal bèta-amyloïd. Ook tonen zij aan dat deze oligomeren alleen verlies van hersenweefsel veroorzaken als in die neuronen ook het tau-eiwit aanwezig is. Bij muizen zonder tau bleef het toxische effect uit.

Bijzonder is dat de oligomeren zich in bepaalde opzichten als prionen gedragen, de besmettelijke eiwitten die onder andere de gekkekoeienziekte en de ziekte van Creutzfeldt-Jakob veroorzaken. Prionen zijn abnormaal gevouwen versies van normaal in de hersenen voorkomende eiwitten. Ze hebben de kenmerkende eigenschap dat ze normale exemplaren van het eiwit in de afwijkende vorm omzetten. Zo worden deze eiwitten in een cel allemaal ‘aangestoken’ en de getroffen cellen gaan dood.

De Duitse onderzoekers bereiden momenteel een studie met patiënten voor. Het potentiële medicijn is een stof die de koppeling van bèta-amyloïd aan pyroglutamaat remt en zo de vorming van de gevaarlijke oligomeren voorkomt. De stof werkt in een muizenmodel van alzheimer. Er vormden zich nauwelijks plaques en de muizen vertoonden ook geen gedragsveranderingen.