Winterslapers als model voor alzheimer

De winterslaap lijkt op een stadium van alzheimer, ontdekte promovendus Ate Boerema. Bij winterslapers is die toestand omkeerbaar. En bij alzheimerpatiënten?

Sander Voormolen

Bij beren, hamsters, eekhoorns en andere dieren die in winterslaap gaan voltrekken zich veranderingen in de hersenen die sterk lijken op de hersenschade die optreedt bij de ziekte van Alzheimer. Het ziektestadium dat geldt als het laatste verschijnsel voor het afsterven van neuronen, blijkt bij winterslapende dieren volledig omkeerbaar.

Dat beschrijft neurobioloog Ate Boerema in zijn proefschrift waarop hij vrijdag gaat promoveren aan de Rijksuniversiteit Groningen. Boerema onderzocht de zogeheten tau-fosforylatie, een proces waarbij enzymen fosfaatgroepen laten binden aan het tau-eiwit, een belangrijk onderdeel van het zogeheten neuroskelet van zenuwcellen. Als het tau-eiwit gefosforyleerd is, kunnen zenuwcellen geen neurotransmitters meer uitscheiden, omdat het transport ervan door de cel stil komt te liggen. Bij alzheimer krullen de tau-eiwitten vervolgens op en de zenuwcel sterft af. Daarna blijven de opgekrulde eiwitten in de hersenen achter als zogeheten tangles. Boerema: „Op den duur sterven zoveel neuronen af dat het hersengewicht van een alzheimerpatiënt drastisch afneemt.”

Des te opmerkelijker is het dat winterslapers geen enkele schade overhouden aan de hyperfosforylatie in de zenuwcellen in hun hersenen. Sterker nog, Boerema vermoedt dat de veranderingen aan het tau-eiwit bij hen juist een beschermende functie hebben. „Als de dieren in winterslaap gaan, stopt de verbranding en koelen zij heel snel af. De lichaamstemperatuur van een hamster gaat bijvoorbeeld in 12 uur van 37 graden naar 5 graden. Dat zou uitermate schadelijk zijn voor de neuronen in de hersenen, ware het niet dat ze bij een lichaamstemperatuur van 28 graden volledig stil komen te liggen. Dat komt door de hyperfosforylering van de tau-eiwitten. Dat is althans wat wij nu vermoeden.”

Het effect van de veranderende hersenen was bekend van de grondeekhoorn, een dier dat zich niet zo makkelijk laat fokken. Boerema ontdekte dat het ook bestaat bij goudhamsters en Syrische hamsters, terwijl een groep in Leipzig waarmee hij samenwerkte hetzelfde vaststelde bij beren en arctische grondeekhoorns.

Het is de Groningers ook gelukt het effect op te wekken bij een dier dat normaal gesproken niet aan winterslaap doet. Bij muizen waarin ze de winterslaap door een injectie kunstmatig opwekten trad ook hyperfosforylatie op, en ook dat bleek volledig omkeerbaar.

Als dit bij gezonde dieren zo makkelijk omkeerbaar is, kan dan ook niet de ziekte van Alzheimer op een of andere manier teniet worden gedaan? Boerema zelf denkt van niet. „De winterslapers die ik onderzocht hebben geen alzheimer, maar je zou in deze dieren wel kunnen onderzoeken of bepaalde geneesmiddelen effect hebben op het tau-eiwit.”

Die conclusie bevestigt Jurgen Claassen, arts-onderzoeker verbonden aan het Alzheimer Onderzoekscentrum van het Radboudziekenhuis in Nijmegen. Claassen denkt echter dat het misschien wel mogelijk is om de fosforylatie met medicijnen te stoppen, maar dat daarmee de ziekte alzheimer nog niet verholpen is. „Tau-fosforylatie is volgens dit onderzoek een gevolg van het ziekteproces, niet een oorzaak. Waarschijnlijk zit er nog een probleem voor, dat de tau-reactie oproept.”

Volgens Boerema wordt de tau-fosforylatie in de zenuwcellen in evenwicht gehouden door twee groepen enzymen, zogeheten kinases, die fosfaatgroepen aan het tau-eiwit koppelen en fosfatases, die ze er weer afhalen. „Fosfatases zijn gevoeliger voor lage temperaturen dan kinases, waardoor het tau-eiwit bij het dalen van de lichaamstemperatuur vanzelf gefosforyleerd raakt. Bij opwarming slaat het evenwicht weer om. Ik denk dat het ook zo werkt bij mensen en dat het effect dat we zien bij alzheimer in wezen een beschermingsreactie van de zenuwcellen is.”

De resultaten van Boerema bieden volgens Claassen aanknopingspunten voor verder onderzoek naar het ontstaan alzheimer, want daarover is nog altijd bitter weinig bekend. Claassen: „Misschien moeten we het zoeken in een verlaagde stofwisseling in de hersenen, die bijvoorbeeld kan ontstaan door een verminderde doorbloeding. Dat zou de tau-veranderingen kunnen geven.”

Boerema ziet winterslapers als een goed diermodel om alzheimer te onderzoeken. Claassen ziet dat ook: „We doen nu onderzoek met muizen en ratten met een mutatie in het tau-eiwit waardoor zij alzheimerachtige problemen krijgen. Maar de winterslapers geven de mogelijkheid om ook de normale rol van tau-fosforylering te bestuderen.”