Steriele ontstekingen ontmaskerd

Geneeskunde Ook zonder bacterie of virus kunnen ontstekingsreacties ontstaan. Dan groeperen eiwitten zich tot inflammasomen.

Huup Dassen

In een zonverbrande huid, in een pijnlijke pees van een tennisarm, in vetweefsel van te dikke mensen, bij reumapatiënten: daar woeden ontstekingsreacties. Maar er komt geen virus of bacterie aan te pas. Het zijn zogeheten steriele ontstekingen.

Hoe die ontstekingen ontstaan, was onduidelijk tot ruim tien jaar geleden de inflammasomen werden ontdekt. Dat zijn grote eiwitcomplexen die in cellen ontstaan, als de cel in gevaar is. Zolang er niets aan de hand is, zijn de afzonderlijke eiwitten van het complex los in de cel aanwezig. Eén component van het complex is een receptoreiwit dat reageert op moleculen die schade aan de cel verraden. Als die receptor gevaar signaleert mobiliseert hij de andere en wordt het inflammasoom gevormd.

Pas als het inflammasoom is gevormd, komt het ontstekingsproces op gang. Dat gebeurt als signalen uit het inflammasoom het enzym caspase-1 activeren. Dit enzym laat interleukine-1ß (IL-1ß) ontstaan. Dat is een zogeheten cytokine en dat mobiliseert andere cellen en moleculen van het afweersysteem, waarmee de ontsteking een feit is.

Het lijkt omslachtig, die tweetrapsraket van celschade signaleren, inflammasoom vormen en dan pas de ontstekingsreactie beginnen die de schade moet opruimen. Maar het is niet onlogisch. Bij ontstekingen ontstaat ook altijd weer weefselschade, dus moet ervoor gewaakt worden dat die niet al te makkelijk ontstaan. Een ingebouwde vertraging tijdens de inflammasoomvorming is dus misschien wel nuttig.

Gesneuvelde dogma’s

Immunologen zijn al decennia bezig met het ontrafelen van ontstekingsprocessen. Het heeft merkwaardig lang geduurd voordat ze de inflammasomen vonden, met hun centrale rol bij steriele ontstekingen. De eiwitcomplexen ontsnapten waarschijnlijk aan de aandacht doordat ze twee eigenschappen hebben die in strijd zijn met oude immunologische ‘dogma’s’.

Het eerste dogma was: het immuunsysteem komt pas in actie als cellen van het afweersysteem in contact komen met bacteriële of virale eiwitten (antigenen). Het tweede dogma: eiwitten die antigenen detecteren (antigenreceptoren), bevinden zich aan de buitenkant van afweercellen. Om de inflammasomen te ‘zien’ was dus een dubbele gedachtesprong nodig: ze zijn gevoelig voor andere prikkels dan alleen antigenen en ze zitten niet op, maar in cellen.

Het dogma ‘afweer ontstaat alleen via antigenen’ wankelde in 1989 toen immunoloog Charles Janeway poneerde dat er andere moleculaire patronen moesten zijn die de afweer sturen. Anders was niet te verklaren waarom het afweersysteem ‘goede’ bacteriën ongemoeid laat. Het dogma sneuvelde toen in de jaren daarop dergelijke patroonherkennende receptoren werden gevonden. Ze reageren op lipopolysacchariden, vetsuikerverbindingen in de celwanden van bepaalde ziekteverwekkende bacteriën zoals de stafylokok. Twee ontdekkers van die receptoren, Jules Hoffman en Bruce Beutler, kregen er vorig jaar de Nobelprijs voor. Er zijn inmiddels een hele serie van die patroonherkennende receptoren ontdekt, waaronder NLRP3, waarover zodadelijk meer.

Het tweede dogma sneuvelde toen immunologe Polly Matzinger in 1994 stelde dat ook cellen met inwendige celschade signalen uitzenden die de afweer activeren. Dat impliceerde dat patroonherkennende receptoren in cellen aanwezig kunnen zijn. En dat ze bovendien op lichaamseigen stoffen kunnen reageren.

UV-licht en asbest

Er was dus twijfel en onrust in de afweerwereld, maar daarmee waren de inflammasomen nog niet gevonden. Belangrijk voor de vondst was onderzoek naar het Muckle-Wells syndroom. Patiënten met deze erfelijke ziekte hebben regelmatig koortsaanvallen door ontstekingsreacties, zonder duidelijke oorzaak. Rond de eeuwwisseling werd de oorzaak ontdekt: een mutatie in het gen voor het eiwit cryopyrine. Blijkbaar kunnen ontstekingen en koorts ontstaan als dit eiwit niet goed werkt.

Een grote verrassing was dat cryopyrine hetzelfde eiwit is als de receptor NLRP3 – dat toonden Zwitserse onderzoekers onder leiding van Jürg Tschopp in 2001 aan. Zij ontdekten ook dat NLRP3 samen met andere eiwitten in tijden van celnood complexen vormt en zo de productie van IL-1ß mogelijk maakt. Die complexen kregen de naam inflammasoom. Iedereen ziet Tschopp als de ontdekker van de die belangrijke eiwitcomplexen. Ze zijn een Nobelprijs waard. Maar Jürg Tschopp zal die prijs niet meer krijgen. Hij overleed op 22 maart 2011, 60 jaar oud aan een hartaanval, toen hij met zijn vrouw en zoon een bergwandeltocht maakte.

In ruim tien jaar tijd heeft het inflammasomenonderzoek zich sterk uitgebreid en zijn er verschillende typen inflammasomen gevonden. Inmiddels is bekend hoe ze ontstaan in reactie op bacteriële toxinen of erfelijk materiaal van bacteriën of virussen. Maar nog onduidelijk is hoe de samenstellende eiwitten zich nu eigenlijk precies verzamelen om een inflammasoom te vormen.

Dat geldt vooral voor de NLRP3-inflammasomen, omdat die niet alleen ontstaan onder invloed van stoffen uit bacteriën en virussen: ze vormen zich ook door uiteenlopende prikkels als uv-licht, lichaamseigen stoffen zoals ATP (de brandstof van cellen), urinezuurkristallen, een stof uit vetcellen (ceramide), asbest en nanodeeltjes. Hoe een receptor gevoelig kan zijn voor zoveel totaal verschillende triggers is nog onduidelijk. Misschien komt het doordat in al die gevallen schade aan de cel is. In die cellen komen dan meer agressieve zuurstofradicalen voor, terwijl het gehalte kaliumionen sterk verminderd is.

Sinds de ontdekking van de inflammasomen is het ontstaansmechanisme van een reeks ziekten bijgesteld omdat duidelijk is dat de eiwitcomplexen er een rol bij spelen. Verrassend genoeg spelen ze ook een rol bij de reactie op ingeademde of op de huid gesmeerde nanodeeltjes. En jicht, diabetes type 2, de ziekte van Alzheimer en atherosclerose zijn bijvoorbeeld veelvoorkomende ziekten op de lijst van inflammasoomziekten – een lijst die ongetwijfeld de komende jaren nog langer wordt.