Kleppen kweken in het lab

Bio-techniek Kinderen met falende hartkleppen genezen. Met één operatie, met hun eigen cellen. Dat wil Carlijn Bouten.

Sander Voormolen

prof. Carlijn Bouten, BMT TU/e, thema trekker Health foto: Bart van Overbeeke

In een betonnen gebouw op de Eindhovense campus deelt Carlijn Bouten een verdieping met materiaalwetenschappers en polymeerdeskundigen. Van de koffiekamer aan het verste uiteinde van de gang naar haar werkkamer, worden de posters waarop verschillende onderzoeken worden uitgelegd steeds biologischer.

Aan het andere eind van de gang liggen ten slotte de laboratoria waar de grenzen van de regeneratieve geneeskunde worden verkend. Hier proberen onderzoekers in witte laboratoriumjassen menselijke cellen te kweken op kunstig geweven hartkleppen in kleine doorzichtige perspex bakjes. In sommige opstellingen wordt de kweekvloeistof zo rondgepompt dat de hartkleppen voortdurend openen en sluiten, net als in een echt kloppend hart.

De technische universiteiten hebben de medische wetenschap ontdekt als toepassingsgebied voor hun kennis. Sterker: er is haast geen technische universiteit zonder biomedische onderzoeksgroep. “Tien jaar geleden was ik nog een vreemde eend in de bijt”, zegt Bouten. “Maar inmiddels staat ‘tissue engineering’, zoals het vakgebied heet, stevig in de steigers. Om nieuwe toepassingen te ontwikkelen hebben medici en technici elkaar nodig.” Onlangs hield ze haar intreerede als hoogleraar regeneratieve geneeskunde aan de Technische Universiteit Eindhoven.

Bouten bouwt graag bruggen tussen geneeskunde en techniek. Ze werkt in haar onderzoek nauw samen met hartspecialisten van universiteitsziekenhuizen, en raadpleegt aan de andere kant veelvuldig haar buren materiaalwetenschappers verderop op de gang. Bouten wil vervangende hartkleppen maken die precies zo zijn als de originele, met dezelfde eigenschappen – en met levende cellen van de patiënt zelf. Ze ‘zaait’ de cellen op speciaal geprepareerd dragermateriaal, zodat de hartkleppen de juiste vorm krijgen. In het lichaam van de patiënt moet het dragermateriaal vervolgens weer worden afgebroken, zodat alleen cellen en hun natuurlijk gevormde matrix van stevigheid en elasticiteit verlenende eiwitten overblijven.

“Een biologische klep kan de levensverwachting van mensen verbeteren”, zegt Bouten. “Ons doel is dat wij een klep maken die levenslang meegaat. De focus ligt op genezing. Na de behandeling moet de levensverwachting van de patiënt genormaliseerd zijn.”

Inmiddels vinden de eerste dierproeven met de biologische kleppen plaats. “We kunnen nu kleppen en bloedvaten maken die mechanisch goed zijn, sterk genoeg om in het lichaam te functioneren. We testen dat in samenwerking met hartchirurgen in schapen, want in deze diersoort ontstaat relatief makkelijk klepverkalking.” Dat is de afzetting van stolsels, waardoor hartkleppen gaan lekken.

Bio-actief

Bouten waagt zich echter niet aan een antwoord op de vraag wanneer de eerste patiënt biologische kleppen kan krijgen. In plaats daarvan schetst ze de moeilijkheid: “Onze biologische kleppen moeten in één keer perfect zijn en niet stuk gaan, anders gaat de patiënt dood. Cardiovasculaire systemen zijn lastig te regenereren, want je kunt het hart niet even stilzetten. Dat is een groot verschil met stamcelinjecties als regeneratietechniek. Daar geldt: baat het niet, dan schaadt het niet. Bij ons moeten we er van tevoren zeker van zijn dat alles klopt. Dit is geen trial and error technologie, dit moet gebaseerd zijn op een volledig begrip van de biologische werking.”

Het onderzoek is daarom technisch veeleisend en vergt van Bouten dat zij nu al nadenkt over toekomstige stappen in het onderzoek. Ze somt voor de vuist weg wat op: “Het dragermateriaal moet afbreken in het lichaam – niet al te snel, zodat de klep eerst zelf zijn stevigheid kan krijgen. Het moet zichtbaar te maken zijn, zodat we het later kunnen terugzien met afbeeldingstechnieken als echo of CT. En het moet bio-actief zijn, dat wil zeggen de eigenschap hebben om cellen aan te trekken die door daar te groeien het nieuwe weefsel vormen.”

Bouten gebruikt polymelkzuur, polyglycolzuur en polycaprolacton als uitgangsstoffen. De eigenschappen van deze materialen zijn goed bekend. Bovendien worden ze nu al voor andere toepassingen in de kliniek gebruikt en zijn al goedgekeurd door de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA. “Dat scheelt ons straks weer een stap als wij onze producten in de kliniek willen gebruiken, want de regelgeving voor regeneratieproducten is heel lastig.”

Op biologisch vlak is er ook heel wat te verhapstukken. Dat bleek bijvoorbeeld toen Boutens collega’s de gekweekte kleppen wilden gaan gebruiken in schapen. “We konden mensenkleppen heel goed kweken, en moesten toen terug naar het schaap. Daarvoor moesten we onze protocollen weer helemaal omgooien. De cellen van schapen zijn kleiner en groeien sneller dan die van de mens. Ook blijken de standaard biologische kleuringen die wij altijd hadden gebruikt voor microscopische studies in schapen niet te werken. Al met al heeft het twee jaar gekost om terug te gaan naar optimalisatie in het schaap, maar het is een zijstap die we wel moesten maken.”

De problemen zijn opgelost, maar Bouten kondigt alvast aan dat zij zich niet tevreden zal stellen met een voorspoedig verlopen proefdieronderzoek. “We doen het onderzoek in gezonde dieren, maar dat is niet heel realistisch”, zegt ze. “Mensen met hartproblemen hebben daarnaast vaak ook nog een heel scala aan andere gezondheidsproblemen. Ze hebben nierfalen, een afwijkende bloedsamenstelling of een hoge bloeddruk. Deze combinatie van aandoeningen is slecht in een diermodel te toetsen.”

Meegroeiend implantaat

Daarom herhaalt Bouten in het laboratorium hetzelfde „trucje” van biologische hartkleppen bouwen ook nog eens met zieke cellen en oude cellen. “We proberen het proces volledig te begrijpen, waardoor we het dus ook eventueel kunnen bijsturen. We bieden de cellen en kleppen ook een zieke omgeving aan. Bijvoorbeeld bij een hoge bloeddruk is de belasting van een klep veel groter. Wij willen graag kunnen voorspellen wat er dan gebeurt.”

Bouten werkt in haar onderzoek samen met TNO, Philips en vooral ook met spin-offbedrijfjes van de TU Eindhoven: Qtis/e, SyMO-Chem en SupraPolix. De stap van fundamenteel onderzoek naar klinische toepassing wordt daardoor versneld, zegt ze. “Deze technologie heeft een belangrijke toegevoegde waarde. Ik zie een rol bij chronische aandoeningen of bij jonge patiënten, waarbij vereist is dat het implantaat meegroeit. Daar zit de winst, maatschappelijk en commercieel. Wij richten ons in eerste instantie op de behandeling van jonge kinderen met hartklepfalen. Dat is een groep waar nu nog geen goede oplossing voor bestaat, omdat die telkens een nieuwe openhartoperatie moeten ondergaan om de maat van de kleppen aan te passen.”