Ieder zijn eigen darmflora

Geneeskunde DNA-onderzoek leert dat de darmen – ons ‘tweede genoom’ – meer invloed op de gezondheid hebben dan ooit gedacht.

Tien procent van de cellen in ons lichaam en minder dan één procent van alle genen in het lichaam zijn echt van onszelf. De rest komt van de honderdduizend miljard bacteriën die in onze darmen leven. Het was al veel langer bekend dat darmbacteriën helpen bij de vertering van voedsel en vitamines en dat ze stoffen maken waar de mens niet buiten kan. Maar nu blijkt dat ieder mens een unieke samenstelling van deze bacteriën aan boord heeft, die waarschijnlijk ook heel bepalend is voor de gezondheid van de gastheer.

De stormachtige ontwikkelingen in de genetica en het betaalbaar worden van grootschalige DNA-analyse maken het nu mogelijk alle genen in het complete ‘microbioom’ (alle micro-organismen in de darmen) en de gastheer in één keer te bepalen. Daardoor is er de laatste paar jaar een ander beeld ontstaan van de betekenis van de darmflora. De invloed van ‘ons tweede genoom’ op ziekte en gezondheid is veel groter dan wetenschappers ooit hadden vermoed. Omdat de samenstelling van bacteriegemeenschappen in de darmen zo variabel is, proberen wetenschappers nu grote patronen te ontdekken waar in de darmflora van mensen onderling verschilt. Dit voorjaar ontdekten biologen van het metaHIT-consortium dat de darmflora in de ontlasting van honderden proefpersonen uiteenviel in drie groepen, zogeheten ‘enterotypen’(Nature, 12 mei 2011). De enterotypen verschillen in de vertering van suikers en eiwitten, en ook in de aanmaak van bepaalde vitamines. De meeste mensen blijken een darmflora van het Ruminococcus-type te hebben, gespecialiseerd in het afbreken van mucine, koolhydraten die via het voedsel in de darm terechtkomen. Anderen hebben een darmflora van het Bacteroides-type, met meer van de bacteriesoorten die vitamine C, B2, B5 en H produceren. Een derde groep, het Prevotella-type, heeft meer micro-organismen die vitamine B1 en foliumzuur produceren.

De enterotypen laten zien dat er verschillende stabiele oplossingen voor een functioneel ecosysteem zijn, zegt Michiel Kleerebezem, hoogleraar bacteriële metagenomics van de Wageningen Universiteit en een van de auteurs van de baanbrekende studie. Ze vonden in eerste instantie geen relatie met etnische achtergrond of voedingsgewoonten. Het is nog niet helemaal duidelijk of mensen tijdens hun leven van enterotype kunnen wisselen. “Er zijn wel aanwijzingen dat het kan. Om dat goed te onderzoeken moeten mensen echter voor langere tijd gevolgd worden, zodat bijvoorbeeld gezien kan worden of een bepaalde dieetverandering ook een wisseling van enterotype met zich meebrengt.”

Overgewicht

Nu bekend is hoe gezonde darmflora eruit zien is de vervolgvraag natuurlijk welke verschillen er zitten tussen ziek en gezond, zegt Kleerebezem. “We zouden het genoom van de darminhoud graag willen gebruiken voor diagnostiek om een onderliggende ziekte vast te stellen. Wellicht is het straks zelfs mogelijk om te voorspellen of iemand een verhoogde kans heeft ziek te worden aan de hand van het genetisch profiel van zijn darminhoud.”

Zo ver is het nog niet. Kleerebezem en zijn team zijn aan het proberen in hun genetisch onderzoek een relatie te leggen tussen het optreden van darmontstekingen (zoals de ziekte van Crohn en ulceratieve colitis) en de bacteriesamenstelling van de darm. En tussen overgewicht en het soort darmbewoners. De uitdaging is dan ook om te achterhalen of de veranderde bacteriesamenstelling oorzaak of gevolg van de ziekte is.

Amerikaanse onderzoekers toonden aan dat overgewicht bij muizen in ieder geval wel samenhangt met de compositie van de darmflora. Dat toonden zij aan door een poeptransplantatie, waarbij de darmflora van dikke muizen naar de dunne muizen werd overgebracht. Die muizen kwamen daarna aan in gewicht, maar het effect was tijdelijk. Kleerebezem: “Dit wijst toch wel op een oorzakelijk verband tussen de micro-organismen in de darm en overgewicht.”

Ook bij mensen bestaan er verschillen in de darmflora van dikke en dunne personen. Kleerebezem doet er binnen metaHIT onderzoek naar: “De eerste, nog niet gepubliceerde, resultaten wijzen er ook op dat er binnen de obese groep twee subgroepen bestaan die verschillen in de genetische diversiteit van de micro-organismen. Mensen in de subgroep met een lagere genetische diversiteit laten een grotere gewichtstoename zien, en als zij op dieet gaan hebben zij ook meer moeite kilo’s kwijt te raken dan de anderen. Ook dat suggereert dat er een causale relatie is.”

Een sterke aanwijzing dat darmbacteriën inderdaad de gezondheid van de gastheer dicteren komt van experimenteel onderzoek met poeptransplantaties. Artsen in het Academisch Medisch Centrum (AMC) in Amsterdam hebben daarmee al goede resultaten bereikt. Bij zo’n ingreep brengt de arts eerst via de neus een slangetje in bij de patiënt, dat helemaal tot in de dunne darm wordt doorgeschoven. Daarna worden de darmen van de patiënt schoongespoeld, waarna de patiënt via het slangetje oplossing van de ontlasting ingespoten krijgt van een gezonde donor, zodat dat als basis kan dienen voor een nieuwe darmflora.

Dat is al tientallen keren met succes gebeurd bij patiënten die behoorlijk ziek waren van een infectie met de pathogene bacterie Clostridium difficile. Kleerebezem: “Deze aandoening is normaal gesproken erg lastig met antibiotica te behandelen, maar het blijkt dat een fecestransplantatie een zeer effectieve manier kan zijn de toestand van deze patiënten te verbeteren. In sommige gevallen was het probleem zelfs definitief verholpen, opgelost voor het leven.”

In vervolg op dit onderzoek probeerden artsen in het AMC ook mensen af te helpen van het zogeheten metabool syndroom, waarbij verstoringen optreden in de suiker- en vetstofwisseling. Door de behandeling verdween de ongevoeligheid voor insuline tijdelijk bij deze patiënten, maar na twaalf weken was het merendeel weer terug bij af, zegt onderzoeker Max Nieuwdorp die de studie uitvoerde. De resultaten worden binnenkort gepubliceerd in een gerenommeerd vakblad. Op dit moment loopt in het AMC een vervolgonderzoek waarbij Nieuwdorp en zijn collega’s willen kijken of herhaalde fecestransplantaties wel een langduriger effect op het metabool syndroom kunnen bewerkstelligen.

Vooralsnog is fecestransplantatie – vanwege het tijdelijke effect en de theoretische mogelijkheid op deze manier onbedoeld besmettelijke ziekten over te brengen – „absoluut niet geschikt als reguliere behandeling” voor het metabool syndroom, concludeert Nieuwdorp. “Dieet en genen bepalen de darmflora van iemand”, zegt Nieuwdorp. “Doordat mensen hetzelfde blijven eten gaat de darmflora waarschijnlijk toch weer terug naar de oorspronkelijke situatie. Dat het wel lijkt te werken bij de behandeling van Clostridiuminfecties komt omdat de darmflora daar zo ernstig verstoord is dat de diversiteit sterk verminderd is. De flora uit de donorpoep verdringt dan de ziekteverwekker.”

Een afwijkende samenstelling van de darmflora houdt volgens Kleerebezem verband met “een hele waslijst” van aandoeningen. “Die associaties zijn onder meer gevonden bij ontstekingsziekten van de darm, allergieën en autoimmuunziekten”, zegt Kleerebezem. “De darmen spelen een belangrijke rol bij de training en onderhoud van het immuunsysteem. In het menselijk lichaam zit een groot deel van de immuuncellen in het darmslijmvlies. Hun functie is daar om te herkennen wat getolereerd mag worden en wat weg moet. Daarmee onderhouden ze de barrièrefunctie van de darm. De darmslijmvliezen vervullen daarmee een sleutelrol in het afweersysteem. Afwijkingen in het darmimmuunsysteem kunnen gevolgen hebben door het hele lichaam.”

Zeewiervertering

De samenstelling van de menselijke darmflora is voortdurend in beweging, logisch, want de inwonende bacteriën staan voortdurend bloot aan wat de gastheer hen via zijn voeding voorschotelt. Daarnaast evolueren de darmbacteriën. Franse en Canadese biologen vonden in het genoom van de darmbacterie Bacteroides plebeius, vijf jaar eerder geïsoleerd uit poepmonsters van Japanners, het gen voor het enzym beta-porphyranase (Nature, 8 april 2010). Dit enzym was bekend van een mariene bacterie, Zobellia galactanivorans, een bacterie die leeft op het zeewier Porphyra, in de Japanse keuken beter bekend als nori. Zeewier is een belangrijk bestanddeel van het menu van de Japanners, met een gemiddelde consumptie van 14,2 gram per persoon per dag.

Het porphyranase-enzym is in staat de complexe suikers in de celwanden van zeewier af te breken. Kennelijk hebben bacteriën in de darmen van Japanners de genen daarvoor opgepikt van hun verre neven uit de zee toen die samen met het zeewier geconsumeerd werden. Bij een grootschalige genetische analyse van de aanwezige genen in de darmflora vonden de Fransen en Canadezen de genen voor zeewiervertering in vijf van de dertien Japanners, maar bij geen enkele van de achttien onderzochte Noord-Amerikanen.

De vraag is wat een gewoon mens kan doen om zijn darmflora in een optimale conditie te houden of te krijgen. Via reclames en aanbiedingen wordt de consument bestookt met bacteriedrankjes die de gezondheid zouden verbeteren. Kleerebezem, die hoogleraar is op een door NIZO food research in Ede gesponosrde leerstoel, zegt dat hij daar wel onafhankelijk antwoord op kan geven. “Er is slechts een beperkt aantal toepassingen van probiotica waarvan het gezondheidseffect hard is aangetoond. Eén daarvan is als behandeling tegen diarree die soms volgt op een behandeling met antibiotica.” Bij veel andere toepassingen, zoals het verhogen van de algemene weerstand, zijn er volgens hem nog “heel veel vragen”.

Het punt is, zegt Kleerebezem, dat het hierbij gaat om “meer verfijnde reacties.” Uit onderzoek blijkt dat verschillende probiotische stammen verschillende moleculaire reacties van het slijmvlies van de darm teweegbrengen. De wetenschap heeft nu beperkt zicht op de moleculaire communicatie die een rol speelt. Die is ook lastig te bepalen, want een bacterie gedraagt zich in de darm anders dan in het lab, en dat kan bepalend zijn voor de fysiologie.

“Uit ons onderzoek komt ook naar voren dat de moleculaire biologie sterk individueel bepaald is. Als we kijken welke genen actief zijn bij verschillende proefpersonen op vier punten in de tijd, dan vertoont het patroon telkens vrij grote verschillen tussen verschillende personen, terwijl er wel sterke gelijkenis is tussen de monsters afkomstig van één persoon. Omdat de proefpersonen in de studie gezond waren, veronderstelt Kleerebezem dat er zoiets bestaat als “een bandbreedte van gezondheid” (Nature Reviews Microbioogy, november 2011). “Als je aan verschillende proefpersonen hetzelfde probioticum geeft, kan het effect wisselend zijn door de verschillende uitgangspunt van individuen. Het probioticum geeft een duwtje. Bij de een zal dat net genoeg zijn om in de gezonde bandbreedte te komen, maar voor de ander zal het niets uitmaken.”