'De overheid betaalt écht nieuw onderzoek niet'

BiologieCraig Venter is de man die met zijn bedrijf sneller het humane genoom bepaalde dan de samenwerkende universiteiten. Hij bouwt nu bacteriën en geniet sterrenstatus.

Lucas Brouwers

Vier uur lang zijn er interviews ingepland. Het tijdschema is strak. Twee hulpjes in pak houden de tijd en omgeving nauwkeurig in de gaten. “Wilt u nog een kopje koffie, Doctor Venter?” Ja, dat wil hij wel, maar de creamer is op. Prompt gaat een pak op zoek naar een kannetje melk.

Deze sterrenbehandeling is maar weinig wetenschappers gegund. Maar hij staat al jaren te boek als wetenschappelijke celebrity en Craig Venter (65), Amerikaans bioloog en zakenman, is er inmiddels duidelijk aan gewend.

Venter was dinsdag in het land op uitnodiging van Life Sciences Momentum, een congres waar wetenschappers en bobo’s uit de biotechnologie samenkomen.

Craig Venter maakte faam in de jaren ’90, toen hij nieuwe methoden ontwikkelde om snel en op grote schaal DNA-volgorden te bepalen. Toen hij besloot om in samenwerking met het bedrijfsleven het menselijke genoom in kaart te brengen, haalde hij de woede van de wetenschappelijke gemeenschap op zijn hals. Venter begon later, werkte goedkoper en officieel was hij op hetzelfde moment klaar als het overheidsprogramma. In 2000 publiceerde de een in Science, de ander in Nature, in dezelfde week.

Sindsdien verrichtte Venter meer grensverleggend onderzoek. Tijdens een expeditie rond de wereld met zijn eigen jacht toonde hij aan dat je DNA van ongescheiden micro-organismen uit zeewater kunt isoleren en zo nieuwe genen en soorten kunt ontdekken. De techniek kreeg een naam: metagenomics.

Vorig jaar slaagden Venter en zijn team erin ‘kunstmatig leven’ te creëren. De Venter-onderzoekers maakten een bestaand bacteriegenoom na in een reageerbuis (zie kader), en transplanteerde het kunstmatige genoom in een leeggemaakte bacterie. Die kwam tot leven.

Uw ‘kunstmatige genoom’ is toch gewoon een kopie van een bestaand bacteriegenoom?

“We hebben het origineel wel degelijk gewijzigd. We gaven het genoom een nieuwe structuur. We hebben een dozijn genen verwijderd, watermerken erin gestopt en sequenties toegevoegd waar enzymen het DNA weer open kunnen knippen. Dat maakt het makkelijker om in de toekomst veranderingen door te voeren. Die unieke knipplaatsen helpen ook om ons synthetische chromosoom te onderscheiden van natuurlijke chromosomen.”

Dat zijn kleine aanpassingen. Is uw doel niet om uiteindelijk zelf een compleet genoom te ontwerpen?

“We gaan niet iets ontwerpen met onderdelen die nog niet bestonden. Bestaande genen en bestaande soorten zijn onze wegwijzers. Bovendien betekent ontwerpen niet alleen dat je een cel maakt die iets kan wat hij daarvoor niet kon. Je kunt ook ontwerpen om iets weg te halen. De bacterie die wij als sjabloon voor ons synthetische genoom gebruikten [Mycoides mycoplasma] is oorspronkelijk een ziekteverwekker in geiten. Daar hebben we een niet-ziekteverwekker van gemaakt.

“Een genoom dat we vanuit het niets hadden ontworpen, hadden we waarschijnlijk nooit aan de praat gekregen. Het heeft ons nu al jaren werk gekost. Op een gegeven moment kwamen we er bijvoorbeeld achter kwamen dat we één verkeerde DNA-base hadden ingebouwd, op een totaal van 1,1 miljoen baseparen. Die fout betekende het verschil tussen leven en niet-leven. Dat ene foutje gaf drie maanden vertraging.”

Hoe kwam u deze fout op het spoor?

“Programmeurs gebruiken software om hun software te debuggen. Wij hebben een soort biologische variant hiervan ontwikkeld om onze genetische software te debuggen. We maakten een set vervangingsonderdelen uit het oorspronkelijke genoom. Deze natuurlijke stukjes DNA wisselden we uit met onze synthetische stukken om te zien welke niet werkten. Uiteindelijk hadden we een semisynthetisch genoom dat het deed. Het had tien synthetische segmenten en één natuurlijke. Toen wisten we waar het probleem zat.”

Is dat niet de zwakte van uw methode? Eén foutje en uw cel valt stil?

“Elk experiment heeft een controle-experiment nodig. Nu we weten hoe deze cel werkt, kunnen we hem als basis gebruiken voor nieuwe ontwerpen. Ik denk dat veel mensen dat niet begrepen hebben. Zij denken dat wij nieuwe levensvormen op de tekentafel ontwerpen.”

Waarom koos u voor een ziekteverwekker als uitgangspunt voor synthetisch leven?

“Wij werken met mycoplasma’s omdat ze de kleinste genomen hebben. En het zijn nu eenmaal ziekteverwekkers. We willen begrijpen wat de essentiële componenten van het leven zijn. Sommige processen, zoals celdeling en het vertalen van het DNA in eiwitten, zijn onontbeerlijk voor elke cel.

“Als we die lijst van essentiële genen eenmaal hebben, denk ik dat we daarmee een universele ontvangercel kunnen ontwerpen. Die cel zou elk gen moeten aflezen dat wij erin stoppen. Dan kunnen we gaan variëren met onderdelen, door steeds andere genetische modules op deze ontvanger aan te sluiten.”

Hoe ver bent u met die lijst?

“We werken eraan. Maar het zal ‘een’ lijst zijn, en niet ‘de’ lijst. Mensen hebben vaak de bizarre opvatting dat alle levensvormen dezelfde patronen moeten volgen. Toen wij in 1996 het eerste genoom van een archaeon [een bacterieachtige eencellige] hadden bepaald, dacht een vooraanstaande biochemicus van Stanford dat wij het hadden verprutst. We hadden namelijk geen genen voor het afbreken van suiker gevonden. Maar deze archaeon komt op een heel andere manier aan energie. Hij zet koolstofdioxide om in methaan. Hij heeft een andere energiemodule, om het zo maar te zeggen. Elke cel die wij ontwerpen zal zo’n energiemodule nodig hebben, maar dat kan er ook net zo goed eentje zijn die gebaseerd is op zwavel, of suiker.”

Welke rol speelt metagenomics in het onderzoek naar de synthetische cel?

“Het is voor ons een enorme bron van nieuwe genen. We hebben nu meer genetische onderdelen tot onze beschikking dan ooit tevoren.”

Was dat van meet af aan het doel uw zee-expeditie?

“Toen we in 2004 het anker lichtten, hadden we net als de meeste collega’s het idee dat oceanen niet veel leven herbergen. We verwachtten niet veel DNA aan te treffen, maar wisten wel dat we het konden detecteren en reconstrueren als het er was.

“We begonnen onze expeditie in de Sargassozee, omdat dit volgens oceanografen en mariene biologen een levenloze omgeving was, met maar weinig bacteriën. Ze zaten er een factor duizend naast. Dat is het mooie van wetenschap. Zolang je je ogen open houdt is het mogelijk om nieuwe werelden ontdekken.”

Zonder de voortschrijdende DNA-technologie waren die inzichten niet mogelijk geweest?

“Uiteraard. Toen wij tijdens onze expeditie op de Galapagos waren, zagen wij alles wat Darwin 150 jaar geleden al zag. Dat was fascinerend. Maar omdat wij nieuwe gereedschappen hebben, zagen wij miljoenen dingen waar Darwin nooit van had durven dromen. De technieken om DNA te bepalen nemen zo’n enorme vlucht; het is alsof we de sterrenhemel eerst bekeken met een kleine telescoop vanaf aarde en nu plots de Hubble telescoop tot onze beschikking hebben.”

Zonder geld zijn die vragen ook niet te beantwoorden. Toen u bij de National Institutes of Health (NIH) werkte, kreeg u geen subsidie voor het onderzoek dat u wilde doen. Is het moeilijk om fundamenteel onderzoek door de overheid gefinancierd te krijgen?

“Ja. Al dat gepraat over het ondersteunen van fundamenteel onderzoek is lippendienst. Het is bijna onmogelijk om overheidsgeld te krijgen voor een echt nieuwe aanpak. Niemand wil risico’s nemen.

“Een voorbeeld: de simpelste cellen hebben ongeveer 300 tot 400 genen. Van ongeveer 100 weten we dat ze essentieel zijn, maar we hebben geen flauw benul wat ze doen. Geld om ze te onderzoeken is er niet, want dat is ‘riskant’. Laboratoria krijgen daarentegen wél geld om steeds hetzelfde onderzoek te herhalen met kleine variaties, ook al levert dat het zoveelste saaie artikel op in een tijdschrift dat toch niemand leest.”

Wat zou u veranderen aan de manier waarop onderzoek wordt gefinancierd?

“Het hele systeem van subsidieaanvragen moet op de schop. Je moet het geld in een vroeg stadium aan zo breed mogelijk onderzoek besteden. Alles wat veelbelovend lijkt mag door naar een volgend stadium, met meer subsidie. Een soort positief triage-systeem, eigenlijk. Als ik het wetenschapsbudget zou beheren, zou ik 30 tot 40 procent aan projecten met een hoog risico besteden.

“Ik vertel het publiek altijd dat ze wetenschappelijke doorbraken niet moeten vieren, maar woedend moeten zijn dat er niet tien tot honderd keer zo veel doorbraken zijn. Al het onderzoeksgeld wordt opgeslokt door carrières, tijdschriften en genootschappen.”

Het is u vaak verweten dat uw onderzoek vanuit het bedrijfsleven is betaald.

“Ik heb mijn financiering inderdaad zelf georganiseerd. Toen Hamilton Smith en ik de subsidieaanvraag schreven voor de techniek om genomen te bepalen die de hele wereld nu gebruikt, keurde de NIH die af. Ze waren er zeker van dat het niet zou werken. Ik heb de afwijzingsbrief van Francis Collins, de directeur van het NIH, nog liggen. Een paar maanden later bewezen we zijn ongelijk. Toen publiceerden we het eerste complete genoom in de geschiedenis, dat van een bacterie.

“Een private investeerder gaf mij 70 miljoen dollar om mijn eigen instituut op te richten, in ruil voor het intellectueel eigendom dat wij genereerden. Iedereen zag dat als een deal met de duivel, maar nu probeert elke universiteit zijn eigen biotechbedrijfjes op te richten.”

U patenteert nog steeds technieken en genen die uw onderzoek opleveren. Is de ophef nu minder, vergeleken met de kritiek op het patenteren van menselijke genen in de jaren negentig?

“Die kritiek was sowieso hypocriet. Mijn grootste critici hebben nu biotechbedrijven die alles patenteren wat ze patenteren kunnen. Francis Collins patenteerde het gen voor taaislijmziekte. Simpelweg omdat ik een concurrent was in de race om het menselijke genoom te bepalen, verweten ze mij dat ik genen patenteerde. Dat zij het zelf ook deden deed er blijkbaar niet toe.”

Wie houdt u nuchter, te midden van alle verwijten en succes?

“Mijn vrouw speelt daarin een grote rol. Daarnaast heb ik een aantal belangrijke collega’s. Ham Smith is 80 geworden en werkt nog elke dag in het lab. Hij is mijn beste vriend en een geweldig rolmodel voor iedereen in de wetenschap. Omdat hij zo jong was toen hij een Nobelprijs kreeg, bekommerde hij zich nooit om prijzen.”

Uit zichzelf vertelt Venter dan waarom hij het niet erg vindt dat hij de Nobelprijs niet heeft gekregen: “Prijzen zijn niet mijn drijfveer om wetenschap te beoefenen. Het werk is de prijs op zich. Over honderd jaar zullen mensen niet meer weten wie welke medaille kreeg. Ze zullen zich de ideeën herinneren. Ik voorspel dat synthetisch leven over een eeuw gemeengoed zal zijn. Soms komt erkenning pas na de dood.”

Hamilton Smith zei onlangs tegen mij dat hij toch vindt dat u de Nobelprijs nog verdient.

Lachend: “En ik vind dat hij er nóg een verdient! Maar geen van ons zou het werk wat we nu doen willen inruilen voor welke prijs dan ook. We hebben nog genoeg te ontdekken.

“De grootste fout die wij maken is dat wij, met alle informatie die we hebben, denken dat wij het universum waarin wij leven begrijpen. Onze simpele experimenten tonen aan dat we het leeuwendeel níét begrijpen. Er bestaat een anekdote op internet dat een student een essay over biologie moest schrijven. Hij schreef simpelweg: We don’t know shit about biology. En dat klopt.”